Validation e Calibration Manager: i due pilastri della Quality GMP

Introduzione: Oltre la Semplice "Convalida"

Nel complesso ecosistema di un'azienda farmaceutica, garantire la qualità del prodotto non è un singolo atto, ma un processo continuo. Le normative GMP (Good Manufacturing Practices) impongono un controllo rigoroso su ogni aspetto che possa influenzare la sicurezza e l'efficacia del farmaco. In questo contesto, termini come "validazione" e "taratura" sono spesso usati, ma non sempre compresi nella loro reale profondità strategica.

Molte aziende, specialmente quelle di medie o piccole dimensioni, tendono a sovrapporre queste funzioni. Tuttavia, il sistema qualità farmaceutico moderno, come delineato da Annex 15 (Qualification and Validation) e ICH Q7 (GMP for APIs), richiede una distinzione netta ma sinergica.

Esistono due figure professionali chiave che governano questi processi: il Validation Manager e il Calibration Manager. Sebbene entrambi lavorino per lo stesso obiettivo – la conformità e la robustezza dei processi – i loro focus, strumenti e responsabilità quotidiane sono profondamente diversi. Capire chi fa cosa (e perché devono collaborare) è il primo passo per costruire un sistema di qualità audit-proof.

Il Regista dei Processi: Chi è il Validation Manager?

Il Validation Manager è, in sinto, il "regista" del programma di convalida. La sua responsabilità principale è fornire la prova documentata che un processo, un metodo o un sistema produce costantemente un risultato che soddisfa i requisiti predeterminati.

Il suo lavoro non è solo "fare test", ma definire la strategia (il cosa, il quando e il perché) di tutte le attività di qualifica e convalida.

Le Responsabilità Chiave (secondo Annex 15 e ICH)

Le attività del Validation Manager coprono l'intero ciclo di vita del prodotto e dell'impianto:

1. Definizione della Strategia (VMP): Il documento cardine è il Validation Master Plan (VMP). Come richiesto da Annex 15, il VMP non è un semplice elenco, ma il documento strategico che definisce la politica aziendale, l'organizzazione, gli impianti/processi da validare, la gestione dei change control e la strategia di riqualifica. È il primo documento che un ispettore chiederà.
2. Qualifica di Impianti (IQ/OQ/PQ): Supervisiona la qualifica di nuove apparecchiature.
• Installation Qualification (IQ): L'impianto è installato correttamente? (Es. verifica materiali, documentazione, allacciamenti).
• Operational Qualification (OQ): L'impianto funziona come progettato? (Es. test allarmi, range operativi, sicurezze).
• Performance Qualification (PQ): L'impianto produce risultati accettabili in condizioni reali e simulate? (Es. 3 lotti consecutivi conformi).
3. Convalida dei Processi (Process Validation): Dimostra che il processo produttivo (es. granulazione, compressione, riempimento asettico) è robusto e riproducibile.
4. Convalida Metodi Analitici (ICH Q2): Assicura, in collaborazione con il QC, che i metodi usati per testare il prodotto (es. HPLC per titolo o impurezze) siano accurati, precisi e specifici.
5. Computerized System Validation (CSV): Un'area sempre più critica. In linea con Annex 11 e GAMP 5, il Validation Manager assicura che i sistemi computerizzati (PLC, SCADA, LIMS, ERP) siano convalidati, garantendo la fondamentale Data Integrity (integrità dei dati).
6. Gestione del Cambiamento: Valuta ogni change control per definire l'impatto sullo stato di convalida, decidendo se è necessaria una ri-validazione.

In sintesi, il Validation Manager si occupa del processo e della sua performance complessiva.

Il Garante delle Misure: Chi è il Calibration Manager?

Se il Validation Manager è il regista, il Calibration Manager è il garante che tutti gli "attori" (gli strumenti) stiano recitando la parte giusta. La sua responsabilità è assicurare che ogni dispositivo di misurazione critico sia accurato e affidabile.

Una convalida di processo (PQ) che si basa su un sensore di temperatura che "sbaglia" di 2°C non è una convalida: è un potenziale disastro. Le normative (EU GMP Capitolo 3, 21 CFR 211.68, ICH Q7) sono tassative: gli strumenti critici devono essere tarati a intervalli definiti.

Le Responsabilità Chiave (secondo GMP e ISO 17025)

Il focus del Calibration Manager è metrologico e operativo:

1. Piano di Taratura (Calibration Plan): È l'equivalente del VMP. Definisce l'inventario di tutti gli strumenti GMP, la loro criticità (Critici vs Non Critici) e la frequenza di taratura (es. semestrale, annuale).
2. Esecuzione delle Tarature: Gestisce l'esecuzione delle tarature, che possono essere interne (con campioni di riferimento certificati e tracciabili) o esterne (affidate a laboratori accreditati, spesso ISO 17025).
3. Gestione Documentale: Raccoglie, verifica e archivia tutti i certificati di taratura, assicurando la tracciabilità metrologica.
4. Gestione Anomalie (OOT): Questo è il suo compito più critico. Quando uno strumento risulta "Fuori Tolleranza" (Out of Tolerance - OOT) durante una taratura, scatta l'allarme.
5. Etichettatura (Status): Assicura che ogni strumento in campo mostri chiaramente il suo stato di taratura (data, scadenza, ID) tramite etichettatura.

Il Calibration Manager si occupa della precisione dello strumento.

L'Errore Comune: Perché Gestirli in Silos è un Rischio

L'errore più grave è trattare questi due ruoli come compartimenti stagni.

Scenario di Rischio (Caso Reale):

• Il Validation Manager esegue la convalida di processo (PQ) di un nuovo reattore a Gennaio. I 3 lotti sono perfetti. Il processo è "validato".
• A Febbraio, il Calibration Manager (che non era coinvolto nella PQ) esegue la taratura di routine del sensore di temperatura di quel reattore, come da suo piano annuale.
• Risultato: Il sensore è OOT. Leggeva 1.5°C in meno del reale.
• Conseguenza: I lotti di validazione, che si pensava fossero stati prodotti a 80°C, sono stati in realtà prodotti a 81.5°C (magari fuori specifica).
• Impatto: La validazione è nulla. I lotti (e forse quelli già prodotti commercialmente) sono a rischio. Si apre una deviazione gravissima.

L'Integrazione è la Chiave: VMP e Piano di Taratura Allineati

La soluzione è l'integrazione. Validation e Calibration Manager devono lavorare come un team unico:

• Prima della Validazione: Il protocollo di validazione (IQ/OQ/PQ) deve avere come pre-requisito la verifica che tutti gli strumenti critici coinvolti siano in stato di taratura valida.
• Durante la Gestione OOT: Se il Calibration Manager rileva un OOT, la prima persona che deve informare (oltre al QA) è il Validation Manager, per valutare immediatamente l'impatto sullo "stato validato" dei processi.
• Nel Change Control: Se il Validation Manager approva la modifica di un parametro di processo, il Calibration Manager deve verificare se la tolleranza dello strumento che misura quel parametro è ancora adeguata.

Impatto sulla Carriera: Perché questa Guida è Fondamentale

Per un professionista QA, QC o Validation, padroneggiare entrambi i lati della medaglia è un vantaggio competitivo enorme. Essere un Validation Expert che "parla" di metrologia (ISO 17025, incertezza di misura) o un Calibration Expert che comprende la strategia di un VMP (Annex 15, risk-based approach) significa passare da tecnico esecutore a stratega della qualità.

FAQ: Domande Frequenti su Validazione e Taratura

D1: Chi decide la frequenza di taratura? Il Calibration Manager, in base a un'analisi del rischio (criticità dello strumento), alla stabilità storica (dati di drift) e alle raccomandazioni del costruttore, definendola nel Piano di Taratura e approvandola con il QA.

D2: Cos'è più importante, il VMP o il Piano di Taratura? Sono entrambi documenti "master" fondamentali. Il VMP definisce la strategia dei processi, ma la sua validità poggia sull'accuratezza garantita dal Piano di Taratura. Non esiste una gerarchia; sono interdipendenti.

D3: Un OOT (Fuori Tolleranza) significa sempre che il lotto va scartato? Non automaticamente, ma richiede un'indagine (deviazione) immediata e approfondita. Bisogna valutare l'impatto: di quanto era fuori tolleranza? In che direzione? Quali lotti sono stati prodotti dall'ultima taratura valida? La qualità del prodotto è stata compromessa? La decisione finale spetta al QA/QP.

D4: La qualifica IQ/OQ/PQ è responsabilità del Validation o del Calibration Manager? Del Validation Manager. Tuttavia, un pre-requisito dell'IQ e dell'OQ è la verifica (e spesso l'esecuzione) della prima taratura (taratura "As Found" e "As Left") degli strumenti installati, che è gestita o supervisionata dal Calibration Manager.

Conclusione

Validation Manager e Calibration Manager non sono ruoli intercambiabili. Il primo convalida il processo, il secondo tara lo strumento. Ma un processo non può essere validato se i suoi strumenti non sono tarati, e una taratura è inutile se non supporta un processo validato.

La loro sinergia, formalizzata nell'allineamento tra VMP e Piani di Taratura, è l'unica difesa contro le non conformità e la garanzia di un robusto "stato di convalida".

Per capire come strutturare operativamente questa integrazione, implementare un VMP a prova di audit e gestire le crisi OOT, scopri la guida completa "Guida al Validation Manager e Calibration Manager" su GuideGxP.com.