Responsable de la validation et de l'étalonnage : Les deux piliers de la qualité BPF

Introduction : Au-delà de la simple « validation »

Dans l'écosystème complexe d'une entreprise pharmaceutique, garantir la qualité des produits n'est pas un acte ponctuel, mais un processus continu. Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) exigent un contrôle rigoureux de tous les aspects susceptibles d'affecter la sécurité et l'efficacité des médicaments. Dans ce contexte, des termes comme « validation » et « étalonnage » sont fréquemment employés, mais leur véritable portée stratégique est souvent sous-estimée.

De nombreuses entreprises, notamment les PME et les TPE, ont tendance à cumuler ces fonctions. Or, le système de qualité pharmaceutique moderne, tel que défini dans l’annexe 15 (Qualification et validation) et la norme ICH Q7 (Bonnes pratiques de fabrication pour les principes actifs pharmaceutiques), exige une distinction claire et synergique.

Deux rôles professionnels clés encadrent ces processus : le responsable de la validation et le responsable de l’étalonnage . Bien que tous deux poursuivent le même objectif – la conformité et la robustesse des processus – leurs priorités, leurs outils et leurs responsabilités quotidiennes diffèrent considérablement. Comprendre les rôles et les responsabilités de chacun (et les raisons de leur collaboration) est la première étape de la mise en place d’un système qualité à l’épreuve des audits .

Le responsable des processus : Qui est le responsable de la validation ?

Le responsable de la validation est, en substance, le « directeur » du programme de validation. Sa principale responsabilité est de fournir des preuves documentées qu'un processus, une méthode ou un système produit systématiquement un résultat conforme aux exigences prédéterminées.

Son travail ne consiste pas seulement à « tester », mais aussi à définir la stratégie (le quoi , le quand et le pourquoi ) de toutes les activités de qualification et de validation.

Principales responsabilités (conformément à l’annexe 15 et à la Convention internationale sur le droit international privé)

Les activités du responsable de la validation couvrent l'intégralité du cycle de vie du produit et de l'usine :

1. Définition de la stratégie (VMP) : Le document clé est le Plan directeur de validation (VMP) . Conformément à l’annexe 15, le VMP n’est pas une simple liste, mais le document stratégique qui définit la politique de l’entreprise, son organisation, les systèmes et processus à valider, la gestion des changements et la stratégie de requalification. C’est le premier document demandé par un inspecteur.
2. Qualification des équipements (IQ/OQ/PQ) : Supervise la qualification des nouveaux équipements.
• Qualification de l'installation (QI) : Le système est-il correctement installé ? (par exemple, matériaux, documentation, connexions vérifiés).
• Qualification opérationnelle (OQ) : Le système fonctionne-t-il comme prévu ? (par exemple, tests d'alarme, plages de fonctionnement, dispositifs de sécurité).
• Qualification des performances (PQ) : Le système produit-il des résultats acceptables dans des conditions réelles et simulées ? (par exemple, 3 lots consécutifs conformes).
3. Validation du procédé : démontre que le procédé de fabrication (par exemple, granulation, compression, remplissage aseptique) est robuste et reproductible.
4. Validation des méthodes analytiques (ICH Q2) : Garantit, en collaboration avec le CQ, que les méthodes utilisées pour tester le produit (par exemple HPLC pour le titre ou les impuretés) sont exactes, précises et spécifiques.
5. Validation des systèmes informatisés (CSV) : un domaine de plus en plus critique. Conformément à l’annexe 11 et à la norme GAMP 5, le responsable de la validation veille à la validation des systèmes informatisés (PLC, SCADA, LIMS, ERP), garantissant ainsi l’intégrité fondamentale des données.
6. Gestion des changements : Évaluer chaque contrôle de changement afin de définir son impact sur l’état de validation et de déterminer si une revalidation est nécessaire.

En résumé, le responsable de la validation est chargé du processus et de sa performance globale.

Le garant des mesures : qui est le responsable de l’étalonnage ?

Si le responsable de la validation est le directeur, le responsable de l'étalonnage est le garant que tous les « acteurs » (les instruments) jouent leur rôle. Il a pour responsabilité de veiller à ce que chaque appareil de mesure critique soit précis et fiable .

Une validation de procédé (PQ) basée sur un capteur de température présentant un écart de 2 °C n'est pas une validation à proprement parler : c'est un risque potentiellement catastrophique. La réglementation (BPF UE chapitre 3, 21 CFR 211.68, ICH Q7) est stricte : les instruments critiques doivent être étalonnés à intervalles définis.

Principales responsabilités (conformément aux BPF et à la norme ISO 17025)

Le rôle du responsable de l'étalonnage est axé sur les aspects métrologiques et opérationnels :

1. Plan d'étalonnage : Il s'agit de l'équivalent du VMP. Il définit l'inventaire de tous les instruments BPF, leur criticité (critiques ou non critiques) et la fréquence d'étalonnage (par exemple, semestrielle, annuelle).
2. Exécution des étalonnages : Gère l'exécution des étalonnages, qui peuvent être internes (avec des échantillons de référence certifiés et traçables) ou externes (confiés à des laboratoires accrédités, souvent ISO 17025).
3. Gestion documentaire : Collecte, vérifie et archive tous les certificats d'étalonnage, assurant ainsi la traçabilité métrologique.
4. Gestion des anomalies (OOT) : Il s’agit de sa fonction la plus critique. Lorsqu’un instrument est « hors tolérance » (OOT) pendant un étalonnage, une alarme est déclenchée.
5. Étiquetage (Statut) : Assurez-vous que chaque instrument sur le terrain affiche clairement son statut d'étalonnage (date, expiration, ID) grâce à un étiquetage.

Le responsable de l'étalonnage veille à la précision de l' instrument .

L’erreur courante : pourquoi la gestion en silos représente un risque

La plus grosse erreur serait de considérer ces deux rôles comme des compartiments étanches.

Scénario de risque (cas réel) :

• En janvier, le responsable de la validation effectue la validation du procédé (PQ) sur un nouveau réacteur. Les trois lots sont parfaits. Le procédé est validé.
• En février, le responsable de l'étalonnage (qui n'était pas impliqué dans le PQ) a effectué l'étalonnage de routine du capteur de température de ce réacteur, conformément à son plan annuel.
• Résultat : Le capteur est hors service. Il a mesuré une température inférieure de 1,5 °C à la température réelle.
• Conséquence : Les lots de validation, que l’on pensait avoir été produits à 80 °C, ont en réalité été produits à 81,5 °C (potentiellement hors spécifications).
• Impact : La validation est nulle et non avenue. Les lots (et peut-être ceux déjà produits commercialement) sont menacés. Un écart très grave se profile.

L'intégration est essentielle : le plan de gestion des volumes et le plan d'étalonnage sont alignés.

La solution réside dans l'intégration. Le responsable de la validation et de l'étalonnage doit travailler en équipe unique :

• Avant la validation : Le protocole de validation (IQ/OQ/PQ) doit avoir comme prérequis la vérification que tous les instruments critiques impliqués sont dans un état d'étalonnage valide.
• Gestion des OOT : Si le responsable de l’étalonnage détecte un OOT, la première personne qu’il doit informer (outre l’assurance qualité) est le responsable de la validation, afin d’évaluer immédiatement l’impact sur l’« état validé » des processus.
• Dans le cadre du contrôle des modifications : si le responsable de la validation approuve la modification d’un paramètre de processus, le responsable de l’étalonnage doit vérifier si la tolérance de l’instrument mesurant ce paramètre est toujours adéquate.

Impact sur la carrière : pourquoi ce guide est essentiel

Pour un professionnel de l'assurance qualité, du contrôle qualité ou de la validation, maîtriser les deux aspects de la question représente un atout concurrentiel majeur. Être un expert en validation qui maîtrise la métrologie (ISO 17025, incertitude de mesure) ou un expert en étalonnage qui comprend la stratégie d'un plan de validation (Annexe 15, approche par les risques) signifie passer d'un rôle d'exécutant technique à celui de stratège qualité.

FAQ : Foire aux questions sur la validation et l'étalonnage

Q1 : Qui décide de la fréquence d’étalonnage ? Le responsable de l’étalonnage, sur la base d’une analyse des risques (criticité de l’instrument), de la stabilité historique (données de dérive) et des recommandations du fabricant, la définit dans le plan d’étalonnage et l’approuve avec l’assurance qualité.

Q2 : Lequel est le plus important, le VMP ou le plan d’étalonnage ? Ce sont deux documents fondamentaux. Le VMP définit la stratégie du processus, mais sa validité repose sur la précision garantie par le plan d’étalonnage. Il n’y a pas de hiérarchie ; ils sont interdépendants.

Q3 : Un résultat hors tolérance (OOT) entraîne-t-il systématiquement le rejet du lot ? Pas automatiquement, mais cela nécessite une investigation immédiate et approfondie (écart). L’impact doit être évalué : de combien était hors tolérance ? Dans quel sens ? Quels lots ont été produits depuis le dernier étalonnage valide ? La qualité du produit a-t-elle été compromise ? La décision finale revient au service AQ/QP.

Q4 : La qualification IQ/OQ/PQ relève-t-elle de la responsabilité du responsable de la validation ou de l’étalonnage ? Du responsable de la validation. Toutefois, la vérification (et souvent l’exécution) de l’ étalonnage initial (« étalonnage à l’état initial » et « étalonnage après installation ») des instruments installés est une condition préalable à la qualification IQ et OQ. Cette vérification est gérée ou supervisée par le responsable de l’étalonnage.

Conclusion

Les rôles de responsable de la validation et de responsable de l'étalonnage ne sont pas interchangeables. Le premier valide le processus , le second étalonne l' instrument . Or, un processus ne peut être validé si ses instruments ne sont pas étalonnés, et un étalonnage est inutile s'il ne s'applique pas à un processus validé.

Leur synergie, formalisée par l'alignement entre les plans de validation et les plans d'étalonnage, est la seule défense contre les non-conformités et la garantie d'un « statut de validation » robuste.

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