ISO 14644 vs GMP Anexo 1: La Guía Definitiva para la Conformidad

Introducción: ¿Grados GMP o Clases ISO? Aclarémoslo

En el mundo de la fabricación farmacéutica, especialmente en el ámbito estéril, la gestión del aire lo es todo. El enemigo invisible es la contaminación, ya sea particulada (no viable) o microbiológica (viable). Para controlar este enemigo, la industria se apoya en dos pilares normativos: la serie ISO 14644 y, en Europa, el GMP Anexo 1 (Fabricación de Medicamentos Estériles).

Para muchos profesionales, la relación entre estos dos documentos genera confusión. Se habla de Grado A, Grado B, pero también de ISO 5 y ISO 7. ¿Son lo mismo? Si cumplo con ISO 14644, ¿ya cumplo automáticamente con el Anexo 1? ¿Y qué cambió con la revisión de 2022 del Anexo 1 en relación con las famosas partículas de 5 micras?

Comprender esta relación no es un ejercicio académico: es fundamental para diseñar, calificar y monitorear adecuadamente las salas limpias (cleanrooms), evitando observaciones críticas durante inspecciones de la EMA, AIFA o FDA.

Un diseño incorrecto o un monitoreo no alineado con las expectativas regulatorias puede provocar rechazos de lotes, costosos ajustes de los sistemas HVAC y, en el peor de los casos, riesgos para la seguridad del paciente.

La Relación Fundamental: Qué (GMP) vs Cómo (ISO)

La forma más sencilla y efectiva de entender la relación es esta:

• El GMP Anexo 1 indica QUÉ se debe lograr.
  Define los requisitos regulatorios para la fabricación estéril, estableciendo los niveles máximos de contaminación (particulada y microbiológica) permitidos para distintas actividades, divididas en Grados A, B, C y D. El Grado A es el más limpio (zona crítica) y el Grado D el menos limpio (zona de apoyo).
• La ISO 14644 explica CÓMO medirlo.
  Es una norma técnica internacional que define la metodología para clasificar y ensayar una sala limpia según la contaminación no viable. Define las Clases ISO (1 a 9).

El propio Anexo 1 (revisión 2022) establece el vínculo, indicando que las salas limpias deben clasificarse conforme a la ISO 14644-1 para determinar el número de puntos de muestreo y la metodología.

En la práctica: se utiliza el método ISO 14644-1 para demostrar el cumplimiento de los requisitos del GMP Anexo 1.

Tabla de Conversión: Grados GMP vs Clases ISO

Nota: La revisión 2022 del Anexo 1 introdujo un límite de 20 partículas/m³ (≥5 µm) en Grado A, haciéndolo técnicamente equivalente a un ISO 4.8, ligeramente más estricto que el clásico ISO 5.

El Desafío de las 5 Micras: Clasificación vs Monitoreo

La novedad más debatida del Anexo 1 (2022) se refiere al manejo de las partículas ≥5 µm en Grados A y B, derivada de una alineación científica con la ISO 14644-1:2015.

• El Problema Científico (ISO 14644-1):
  En entornos ultra limpios (como ISO 5), el número de partículas ≥5 µm es tan bajo (<29/m³) que el muestreo estadístico resulta poco fiable. Un solo falso positivo (ruido electrónico, evento aleatorio) puede invalidar una clasificación.
• La Solución del Anexo 1 (2022):
  Introduce una distinción crítica entre:

• • Clasificación (Calificación inicial): Para la clasificación formal (estado at rest), el conteo de ≥5 µm puede ser opcional, siempre que se demuestre conformidad en ≥0,5 µm.

  • Monitoreo (En operación): Durante la producción, las partículas ≥5 µm siguen siendo obligatorias y críticas.

¿Por qué esta diferencia?
Durante la operación, las fuentes de partículas ≥5 µm (a menudo portadoras de microorganismos) provienen del operador o del proceso, no del sistema HVAC. Detectar una sola partícula ≥5 µm en producción es una señal de alarma crítica que requiere investigación.

Más Allá de la ISO 14644-1: La Serie Completa Importa

Un error común es limitarse a la ISO 14644-1 (Clasificación) y la ISO 14644-2 (Monitoreo). La serie completa ISO 14644 proporciona todas las herramientas necesarias para cumplir con las GMP:

• ISO 14644-3 (Métodos de Ensayo):
  Define los ensayos de calificación (OQ/PQ) para los sistemas HVAC: integridad de filtros HEPA, diferenciales de presión, visualización de flujos (smoke test), tiempo de recuperación y velocidad de flujo unidireccional.
• ISO 14644-4 (Diseño):
  Guía el diseño del cleanroom: materiales, disposición, flujos de personal y materiales, cascadas de presión.
• ISO 14644-5 (Operaciones):
  Define las normas de comportamiento: vestimenta, limpieza, movimientos lentos, manipulación de materiales.
• ISO 14644-7 (Dispositivos de Separación):
  Relevante para aisladores y RABS, especifica sus requisitos de diseño y pruebas.

Impacto Profesional: De Operador a Experto en CCS

La revisión 2022 del Anexo 1 introdujo el concepto de Estrategia de Control de la Contaminación (CCS), un documento estratégico que describe todas las medidas implementadas para controlar la contaminación.

Un profesional (QA, Validación o Producción) que entiende cómo la serie ISO 14644 se integra en el CCS se convierte en una figura clave en la organización: no solo cuenta partículas, sino que comprende por qué, dónde y para qué contarlas.

FAQ – Preguntas Frecuentes sobre ISO 14644 y Anexo 1

P1: Mi sala limpia es ISO 7. ¿Corresponde a Grado B o C?
→ Depende del estado. ISO 7 puede corresponder a un Grado B en operación o a un Grado C en reposo. Es esencial especificar el estado.

P2: ¿Debo reclasificar mi sala limpia cada año?
→ Sí. El Anexo 1 y la ISO 14644-2 exigen una reclasificación periódica (anual para Grados A/B, cada 2 años para C/D). El Anexo 1 recomienda hacerlo anualmente.

P3: Si utilizo un aislador (Grado A), ¿qué grado debe tener el entorno de fondo?
→ Si el aislador está completamente cerrado, el fondo puede ser Grado D. Si es un RABS (que puede abrirse), el fondo debe ser al menos Grado B.

P4: ¿La ISO 14644 cubre el monitoreo microbiológico?
→ No. La ISO 14644 se centra en partículas no viables. El control microbiológico se regula en el Anexo 1 (límites en UFC/m³ y por placa) y en la serie ISO 14698 (Control de biocontaminación).

Conclusión

La ISO 14644 y el GMP Anexo 1 no son documentos en conflicto, sino complementarios.
El Anexo 1 define los objetivos de calidad para la fabricación estéril (los Grados), mientras que la serie ISO 14644 proporciona las herramientas técnicas (Clases y métodos de ensayo) para alcanzarlos y demostrarlos.

Comprender la diferencia crítica entre clasificación y monitoreo, especialmente para partículas ≥5 µm, es hoy un requisito esencial para gestionar de forma conforme y eficaz un entorno estéril.

Para obtener una guía práctica sobre cómo implementar todas las pruebas de la ISO 14644 (desde el smoke test hasta la calificación HVAC) y construir un plan de monitoreo alineado con la nueva revisión del Anexo 1, consulta la “Guía Operativa de la Serie ISO 14644” en GuideGxP.com.