Rilascio Lotti (Batch Release): Guida Pratica Step-by-Step (Annex 16)

Introduzione: Oltre la Firma, il Processo

La certificazione di un lotto (Batch Release) da parte della Qualified Person (QP) è l'atto finale che trasforma un prodotto farmaceutico da "materiale in quarantena" a "medicinale pronto per il paziente". Questo processo non è un semplice timbro; è un'indagine sistematica e documentata.

La "bibbia" operativa che guida la QP in questa attività è l'Annex 16 delle EU GMP: "Certification by a Qualified Person and Batch Release". Questo documento traduce gli obblighi legali della Direttiva 2001/83/CE in una roadmap operativa. La mancata aderenza all'Annex 16 è una delle non conformità più critiche che un ispettore possa rilevare.

Questa guida pratica illustra i passaggi operativi che ogni QP deve seguire per un rilascio lotti audit-proof.

Fase 1: Assemblare e Verificare il Dossier di Lotto

La QP non può rilasciare "sulla fiducia". Deve basare la sua decisione su evidenze documentali complete. Il primo passo è assicurarsi che il pacchetto di rilascio (spesso preparato dal QA ) sia completo.

La documentazione obbligatoria include:

1. Batch Manufacturing Record (BMR) e Batch Packaging Record (BPR): I diari di bordo del lotto. La QP verifica che:
• Siano completi, senza spazi bianchi.
• Tutte le fasi critiche siano firmate (operatore e supervisore - double check).
• I parametri di processo (es. temperature, tempi) siano nei range validati.
• Le rese siano nei limiti attesi.
• Le correzioni siano gestite secondo le SOP (riga singola, firma, data, motivo).
2. Test Report e Certificato di Analisi (CoA): I risultati del QC. La QP controlla che:
• Tutti i test richiesti dall'AIC siano stati eseguiti e siano conformi alle specifiche.
• I metodi analitici utilizzati siano quelli approvati.
• I CoA delle materie prime critiche (soprattutto l'API) siano disponibili e approvati.
3. Logbook e Registri di Pulizia: Evidenza che gli impianti fossero qualificati, calibrati e puliti (line clearance) prima dell'uso.

Fase 2: Gestire le Eccezioni (Deviazioni e OOS)

È raro che un lotto sia perfetto. La vera competenza della QP risiede nel valutare le "eccezioni".

Scenario 1: C'è una Deviazione di Processo

• Cosa Fare: La QP deve esaminare il report di deviazione.
• Checklist Mentale della QP:
• L'investigazione (Root Cause Analysis) è stata approfondita?
• L'impatto sulla qualità del lotto è stato valutato correttamente?
• La deviazione è stata chiusa prima del rilascio?
• Le CAPA (Azioni Correttive) sono state definite?
• Decisione: Se la deviazione è minore e il QRM (Quality Risk Management, ICH Q9) dimostra che non c'è impatto sul paziente, la QP può rilasciare, documentando la sua valutazione (come previsto da Annex 16, Sezione 3). Se l'impatto è incerto o critico, il lotto va bloccato (Hold) o scartato (Reject).

Scenario 2: C'è un Risultato Fuori Specifica (OOS)

• Cosa Fare: La QP deve revisionare l'intera indagine OOS (spesso la causa principale di critical finding ispettivi).
• Checklist Mentale della QP:
• L'indagine di laboratorio (Fase 1) è stata scientificamente valida?
• L'invalidazione dell'OOS (se avvenuta) è giustificata da una causa radice certa (es. errore analitico dimostrato)?
• Se l'OOS è confermato, il lotto deve essere scartato.
• Errore Comune (da evitare): Accettare un rilascio basato sul "testing into compliance" (cioè ri-testare finché non si ottiene un risultato conforme, ignorando l'OOS). Questo è un atto di falsificazione ed è la via più rapida per una Warning Letter.

Fase 3: La Decisione Finale e la Certificazione

Dopo aver esaminato tutta la documentazione e gestito le eccezioni, la QP prende la decisione formale.

Step 1: La Checklist Pre-Rilascio Molte QP utilizzano una checklist operativa (come quella fornita nella Guida GuideGxP ) per assicurarsi di non aver tralasciato nulla:

• [ ] BMR/BPR completi e firmati?
• [ ] CoA conforme alle specifiche AIC?
• [ ] Tutte le deviazioni/OOS chiuse e valutate?
• [ ] Materiali conformi (API, eccipienti, packaging)?
• [ ] Controlli in-process (IPC) conformi?
• [ ] Dati di stabilità a supporto?
• [ ] Etichettatura (RCP/FI) corretta per il mercato di destinazione?

Step 2: La Certificazione (La Firma) La QP firma il registro di rilascio o il certificato di lotto (Batch Certificate). Questa firma, apposta su un documento legale (cartaceo o elettronico con firma digitale), attesta che la QP si assume la responsabilità personale per quel lotto. Questo registro deve essere conservato per almeno 5 anni.

Step 3: Il Rilascio Operativo La QP (o il QA su sua disposizione) comunica formalmente al magazzino (Logistica) che il lotto può essere spostato dallo stato di "Quarantena" a "Rilasciato". Nei sistemi ERP moderni, questo è spesso un cambio di status elettronico che sblocca il lotto per la spedizione.

Situazioni Speciali: Rilascio Condizionato

Non tutti i rilasci sono standard.

• ATMP (Terapie Avanzate): Per prodotti con shelf-life brevissima (es. CAR-T), la QP può essere costretta a rilasciare il lotto prima che tutti i test (es. sterilità) siano completi. Questo è un rilascio condizionato ad alto rischio, concordato con le autorità, che richiede un follow-up rigoroso.
• Deviazioni (Annex 16, Sez. 3): Come visto, la QP può rilasciare un lotto con una deviazione minore se il rischio è stato valutato come trascurabile. La "condizione" è la documentazione di questo QRM.

Conclusione: Il Rilascio come Atto di Disciplina

Il processo di batch release è un rituale GMP che richiede disciplina, rigore e competenza tecnica. L'Annex 16 fornisce il framework, ma è l'esperienza della QP nel "leggere" i dati e fiutare i rischi che fa la differenza tra una semplice firma e una vera assicurazione della qualità.

Per padroneggiare ogni singola voce della checklist di rilascio, gestire gli scenari di deviazione più complessi e interpretare correttamente l'Annex 16, la "Guida completa alla figura del Qualified Person (QP)" di GuideGxP.com è il manuale operativo indispensabile.