ICH M7: Guía paso a paso para el control de impurezas mutagénicas

Introducción

Las impurezas mutagénicas representan uno de los riesgos más sensibles desde la perspectiva regulatoria y toxicológica. A diferencia de las impurezas clásicas, incluso cantidades infinitesimales pueden aumentar teóricamente el riesgo de cáncer. ICH M7 proporciona el marco internacional para identificarlas, clasificarlas y controlarlas. Las Safety Guidelines ICH S ofrecen ejemplos, plantillas y casos prácticos esenciales para aplicar el modelo de forma rigurosa.

Paso 1: Identificación de impurezas

El primer paso es el más crítico. Es necesario analizar toda la síntesis del API e identificar: reactivos potencialmente mutagénicos (agentes alquilantes, agentes nitrosantes, epóxidos), intermediarios con grupos reactivos, subproductos conocidos o previsibles, e impurezas de degradación razonablemente posibles. La guía enfatiza el uso de esquemas de síntesis anotados y árboles de decisión.

Paso 2: Análisis (Q)SAR

Para cada impureza potencial sin datos experimentales, deben ejecutarse dos modelos (Q)SAR: un modelo basado en reglas (por ejemplo, Derek Nexus) y un modelo QSAR estadístico.
Si ambos son negativos → Clase 5.
Si hay un resultado positivo → clasificación en Clase 3 o Clase 2 según la literatura.

Paso 3: Clasificación en las cinco clases M7

• Clase 1: mutagénica y carcinogénica (p. ej., las nitrosaminas más potentes)
• Clase 2: mutagénica (Ames positivo) sin evidencia de carcinogenicidad
• Clase 3: alerta estructural con datos insuficientes
• Clase 4: alerta estructural pero datos experimentales negativos
• Clase 5: sin alerta estructural

Paso 4: Determinación de límites (AI, TTC, LTL)

ICH M7 introduce el concepto central del TTC (Threshold of Toxicological Concern) = 1,5 µg/día, equivalente a un riesgo de 1 en 100.000.
También define los límites Less-Than-Lifetime (LTL):
• Tratamiento < 1 mes → hasta 60 µg/día
• Tratamiento < 1 año → aprox. 20 µg/día
• Tratamientos 1–10 años → aprox. 10 µg/día

Paso 5: Estrategias de control (4 opciones M7)

Opción 1 – Ensayo en el API o producto terminado
Opción 2 – Capacidad de purging demostrada
Opción 3 – Control de materias primas
Opción 4 – Evaluación científica sin ensayos

La elección depende de la posición de la impureza dentro de la síntesis y de la capacidad del proceso para eliminarla.

Puntos de atención

No centrarse únicamente en el API: algunas impurezas pueden formarse durante la formulación.
Las nitrosaminas requieren siempre una evaluación específica.
Evitar afirmaciones genéricas sin datos.

Cómo gestionar una no conformidad

Si una impureza mutagénica supera su límite (AI/TTC):
• Bloquear inmediatamente el lote
• Evaluar la exposición acumulada real del paciente
• Consultar a un toxicólogo cualificado
• Emitir acciones CAPA sobre el proceso o los controles
• Notificar a la autoridad regulatoria si es necesario

Errores comunes y soluciones

• Error: Clasificación sin datos QSAR
Solución: Documentar siempre ambos modelos QSAR
• Error: Aplicación de límites LTL sin justificar la duración del tratamiento
Solución: Relacionar siempre la duración del tratamiento con la información del RCP
• Error: Dependencia excesiva del purging sin datos
Solución: Demostrar la capacidad de purging experimentalmente

Buenas prácticas GMP

Integrar M7 en el change control, revisarlo anualmente en el PQR y mantener un archivo maestro de impurezas mutagénicas.

Caso práctico realista

Un API sintetizado mediante una reacción con un halogenuro de alquilo presenta una impureza de Clase 3 con un nivel estimado de 0,3 µg/día. Como este nivel está por debajo del TTC, la guía recomienda aplicar directamente el TTC sin realizar un ensayo Ames, ya que el riesgo real es insignificante.

Conclusión

ICH M7 exige rigor científico y documental. Una implementación correcta del modelo permite prevenir riesgos toxicológicos y evitar inspecciones regulatorias críticas. Consulta la guía completa en GuideGxP.com.