Guía Práctica para la Liberación de Lotes (Batch Release) | EU GMP Annex
Liberación de Lotes (Batch Release): Guía Práctica Paso a Paso (Annex 16)
Introducción: Más Allá de la Firma, el Proceso
La certificación de un lote (Batch Release) por parte de la Qualified Person (QP) es el acto final que transforma un producto farmacéutico de "material en cuarentena" a "medicamento listo para el paciente". Este proceso no es un simple sello; es una investigación sistemática y documentada.
La “biblia” operativa que guía a la QP en esta actividad es el Annex 16 de las EU GMP: “Certification by a Qualified Person and Batch Release”. Este documento traduce las obligaciones legales de la Directiva 2001/83/CE en una hoja de ruta operativa. No cumplir con el Annex 16 es una de las no conformidades más críticas que un inspector puede identificar.
Esta guía práctica describe los pasos operativos que toda QP debe seguir para una liberación de lotes audit-proof.
Fase 1: Reunir y Verificar el Dossier del Lote
La QP no puede liberar “por confianza”. Debe basar su decisión en evidencias documentales completas. El primer paso es asegurarse de que el paquete de liberación (a menudo preparado por QA) esté completo.
La documentación obligatoria incluye:
Batch Manufacturing Record (BMR) y Batch Packaging Record (BPR):
Los diarios de producción del lote. La QP verifica que:
- Estén completos, sin espacios en blanco.
- Todas las fases críticas estén firmadas (operador y supervisor – doble verificación).
- Los parámetros de proceso (ej. temperaturas, tiempos) estén dentro de los rangos validados.
- Los rendimientos estén dentro de los límites esperados.
- Las correcciones se hayan gestionado según las SOP (línea única, firma, fecha, motivo).
Informe de Ensayos y Certificado de Análisis (CoA): Resultados del QC. La QP verifica que:
- Todos los ensayos exigidos por la AIC se hayan realizado y sean conformes.
- Los métodos analíticos utilizados sean los aprobados.
- Los CoA de las materias primas críticas (especialmente el API) estén disponibles y aprobados.
Logbooks y Registros de Limpieza:
Evidencia de que los equipos estaban cualificados, calibrados y limpios (line clearance) antes de su uso.
Fase 2: Gestión de Excepciones (Desviaciones y OOS)
Es raro que un lote sea perfecto. La verdadera competencia de la QP reside en evaluar las “excepciones”.
Escenario 1: Existe una Desviación de Proceso
Qué hacer: La QP debe revisar el informe de desviación.
Checklist mental de la QP:
- ¿La investigación (Root Cause Analysis) ha sido exhaustiva?
- ¿El impacto en la calidad del lote ha sido evaluado correctamente?
- ¿La desviación ha sido cerrada antes de la liberación?
- ¿Se han definido las CAPA correspondientes?
Decisión:
Si la desviación es menor y el QRM (Quality Risk Management, ICH Q9) demuestra que no hay impacto para el paciente, la QP puede liberar el lote documentando su evaluación (según Annex 16, Sección 3).
Si el impacto es incierto o crítico, el lote debe ser bloqueado (Hold) o rechazado (Reject).
Escenario 2: Existe un Resultado Fuera de Especificación (OOS)
Qué hacer:
La QP debe revisar toda la investigación OOS (a menudo la causa principal de critical findings inspectorios).
Checklist mental de la QP:
- ¿La investigación de laboratorio (Fase 1) ha sido científicamente válida?
- ¿La invalidación del OOS (si se ha realizado) está respaldada por una causa raíz demostrada (ej. error analítico probado)?
- Si el OOS se confirma, el lote debe ser rechazado.
Error común (a evitar):
Aceptar una liberación basada en testing into compliance (re-ensayar hasta obtener un resultado conforme, ignorando el OOS).
Esto se considera una falsificación y conduce rápidamente a una Warning Letter.
Fase 3: Decisión Final y Certificación
Tras revisar toda la documentación y gestionar las excepciones, la QP toma la decisión formal.
Paso 1: Checklist Previo a la Liberación
Muchas QP utilizan una checklist operativa (como la incluida en la Guía GuideGxP) para asegurarse de no omitir ningún elemento:
- ¿BMR/BPR completos y firmados?
- ¿CoA conforme a las especificaciones de la AIC?
- ¿Todas las desviaciones/OOS cerradas y evaluadas?
- ¿Materiales conformes (API, excipientes, packaging)?
- ¿Controles en proceso (IPC) conformes?
- ¿Datos de estabilidad disponibles?
- ¿Etiquetado (RCP/FI) correcto para el mercado de destino?
Paso 2: Certificación (La Firma)
La QP firma el registro de liberación o el certificado del lote.
Esta firma – en papel o digital con firma electrónica – implica la responsabilidad personal de la QP sobre ese lote.
Este registro debe conservarse durante al menos 5 años.
Paso 3: Liberación Operativa
La QP (o QA bajo su instrucción) comunica formalmente al almacén (Logística) que el lote puede pasar de “Cuarentena” a “Liberado”.
En los sistemas ERP modernos, esto suele ser un cambio de estado electrónico que habilita el lote para su envío.
Situaciones Especiales: Liberación Condicional
No todas las liberaciones son estándar.
ATMP (Terapias Avanzadas):
Para productos con vida útil extremadamente corta (ej. CAR-T), la QP puede verse obligada a liberar antes de completar todos los ensayos (ej. esterilidad).
Es una liberación condicional de alto riesgo, acordada con las autoridades, que requiere seguimiento riguroso.
Desviaciones (Annex 16, Sección 3):
Como se ha descrito, la QP puede liberar un lote con una desviación menor si el riesgo se ha evaluado como insignificante.
La “condición” es contar con la documentación completa del QRM.
Conclusión: La Liberación como Acto de Disciplina
El proceso de batch release es un ritual GMP que exige disciplina, rigor y competencia técnica.
El Annex 16 proporciona el marco, pero es la experiencia de la QP interpretando datos y detectando riesgos lo que marca la diferencia entre una simple firma y una verdadera garantía de calidad.
Para dominar cada elemento de la checklist de liberación, gestionar escenarios complejos de desviación e interpretar correctamente el Annex 16, la “Guía Completa para la Figura del Qualified Person (QP)” de GuideGxP.com es el manual operativo imprescindible.
