Guida Pratica all'Annex 15: Il Processo di Qualifica e Convalida Step-by-Step

Oltre IQ/OQ/PQ, l'Approccio Lifecycle dell'Annex 15

Nel mondo GMP, la "convalida" è stata per decenni sinonimo della "regola dei 3 lotti". Un rituale fisso: si installava un impianto, si eseguivano IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification) e PQ (Performance Qualification), si producevano tre lotti conformi e si archiviava il report.

L'Annex 15 delle EU GMP (revisione 2015) ha spazzato via questo approccio statico.

Allineandosi con le linee guida internazionali (ICH Q8, Q9, Q10) e con la "Process Validation Guidance" della FDA (2011) , l'Annex 15 ha introdotto formalmente l'approccio basato sul ciclo di vita e sul Quality Risk Management (QRM).

Questo significa che la convalida non è più un evento, ma un processo continuo che inizia prima della progettazione e termina solo con il decommissioning dell'impianto. Per i professionisti della Validazione e del QA, questo richiede un cambio di mentalità e un metodo di lavoro strutturato.

Vediamo come implementare l'Annex 15 in un processo pratico, step-by-step.

🗺️ Fase 1 (Planning): Il Validation Master Plan (VMP)

Prima di scrivere qualsiasi protocollo, serve una strategia. Il Validation Master Plan (VMP) è il documento di pianificazione richiesto dall'Annex 15 che definisce cosa, come e perché si convalida.

Un VMP robusto, come richiesto dalla Sezione 4.3 dell'Annex, deve includere:

1. La Politica di Convalida: La filosofia aziendale (es. approccio risk-based, uso di dati di C&Q, etc.).
2. Organizzazione e Responsabilità: Chi fa cosa (Validation, QA, Engineering, Produzione).
3. Elenco dei Sistemi: Un inventario di impianti, processi, utilities e sistemi computerizzati, con il loro stato di convalida attuale.
4. Gestione del Rischio (QRM): Come il QRM (Annex 20) verrà usato per determinare l'estensione e la priorità delle convalide.
5. Strategia di Re-qualifica: Non più "ogni 5 anni", ma un approccio basato sul rischio e sui dati della "Continued Verification".
6. Gestione Documentale: Come saranno gestiti protocolli, report, deviazioni e change control nel contesto della validazione.

Best Practice GMP: Il VMP non deve essere un documento "morto". Deve essere aggiornato regolarmente (almeno annualmente o a seguito di grossi cambiamenti) e usato per pianificare le risorse di validazione.

🏗️ Fase 2 (Specification & Design): DQ e l'Importanza del "Risk-Based"

La convalida inizia prima di acquistare l'impianto.

• URS (User Requirements Specification): L'utente (Produzione, QC) definisce cosa deve fare l'impianto. Il QA aggiunge i requisiti GMP (es. sanitizzabilità, data integrity, materiali idonei).
• DQ (Design Qualification): L'Annex 15 la definisce come la "verifica documentata che il design proposto [...] è adatto all'uso previsto". In questa fase, il team di validazione e il QA devono sfidare il progetto ingegneristico per assicurarsi che sia "convalidabile".

Attenzione a... Sfruttare FAT (Factory Acceptance Testing) e SAT (Site Acceptance Testing). L'Annex 15 incoraggia l'uso di questi test, a patto che siano documentati e supervisionati (anche dal QA), per "alleggerire" i successivi test di IQ/OQ, evitando duplicazioni inutili. Questo è un approccio risk-based efficiente, in linea con le guide ISPE (es. Baseline Guide 5).

⚙️ Fase 3 (Execution): Qualifica (IQ, OQ, PQ)

Questa è la fase operativa classica, ma l'Annex 15 chiede un approccio focalizzato sul rischio.

1. Installation Qualification (IQ):
• Obiettivo: L'impianto è installato come da progetto?
• Cosa controllare: Verifica dei P&ID, materiali a contatto, calibrazioni, connessioni utilities, documentazione del fornitore.
2. Operational Qualification (OQ):
• Obiettivo: L'impianto funziona come da specifiche operative?
• Cosa controllare: Test dei range operativi (min/max), allarmi, sequenze automatiche, interblocchi di sicurezza, procedure operative (SOP).
3. Performance Qualification (PQ):
• Obiettivo: L'impianto produce costantemente un prodotto di qualità nelle condizioni reali?
• Cosa controllare: Test "worst-case", simulazioni di processo (es. Media Fill per Annex 1), robustezza, uniformità del prodotto.

🔄 Fase 4 (Lifecycle): La Convalida di Processo e la CPV

Qui l'Annex 15 ha introdotto i cambiamenti più radicali (Sezione 5).

Stop alla Validazione Retrospettiva

L'Annex 15 è categorico: la validazione retrospettiva (basata solo su dati storici di lotti già prodotti) "non è più considerata un approccio accettabile". Se hai processi "legacy" non validati, devi pianificare una convalida prospettica.

I Tre Approcci alla Process Validation (PV)

L'Annex 15, allineandosi a FDA, offre flessibilità:

1. Approccio Tradizionale: La classica convalida su un numero definito di lotti (es. 3 lotti). È ancora valida, specialmente per processi semplici e ben compresi.
2. Continuous Process Verification (CPV): Per processi sviluppati tramite Quality by Design (QbD), si può passare a un monitoraggio continuo al posto dei 3 lotti. Richiede un'alta maturità di processo e sistemi di controllo statistico (SPC) robusti.
3. Approccio Ibrido: È il più comune. Si eseguono 1-3 lotti di PQ/PV e poi si entra in una fase di "Continued Process Verification" (o Ongoing Process Verification - OPV).

La "Fase 5" che non finisce mai: Continued Process Verification (CPV/OPV)

L'Annex 15 richiede che, dopo la PQ, il processo sia mantenuto in stato di controllo tramite un monitoraggio continuo.

• Cosa fare in pratica?
• Identificare i CPP (Critical Process Parameters) e i CQA (Critical Quality Attributes).
• Raccogliere questi dati per ogni lotto commerciale.
• Analizzarli statisticamente (es. control charts, Cpk) durante la Product Quality Review (PQR) annuale.
• Obiettivo: Identificare "drift" o derive del processo prima che generino un OOS (Out of Specification).

🧼 Fase 6 (Aree Speciali): Cleaning & Transport

L'Annex 15 ha elevato l'importanza di due aree spesso trascurate:

• Cleaning Validation (Convalida della Pulizia):
• Cosa cambia: Non si possono più usare limiti arbitrari (es. "10 ppm" o "1/1000 della dose").
• Cosa fare: I limiti di residui devono essere basati su dati tossicologici scientifici (PDE - Permitted Daily Exposure), come richiesto dalle linee guida EMA. Questo richiede una stretta collaborazione tra QA, Validazione e Tossicologi.
• Transport Validation (Convalida del Trasporto):
• Cosa cambia: Il trasporto è formalmente incluso nell'Annex 15.
• Cosa fare: Bisogna qualificare le rotte di spedizione, i container e i data logger, simulando le condizioni peggiori (es. estate/inverno).

🚫 Errori Comuni e Rilievi di Ispezione 

• Errore: Avere processi in uso commerciale senza alcuna validazione (come evidenziato in una Warning Letter FDA 2025).
• Errore: Implementare un Change Control (es. scale-up di un lotto, cambio di un setaccio) senza rivalutare l'impatto sullo stato di convalida.
• Errore: Usare ancora limiti di pulizia obsoleti (10 ppm) e non basati su PDE.
• Errore: Trascurare la Data Integrity (es. file grezzi di qualifica non salvati o non revisionati).

✅ Checklist Operativa Sintetica per l'Annex 15 

Usa questa mini-checklist per un rapido self-assessment:

1. VMP: Abbiamo un VMP aggiornato che riflette la strategia risk-based?
2. Validazione Retrospettiva: Abbiamo eliminato tutti i processi basati su validazione retrospettiva?
3. QRM: Usiamo il QRM per determinare l'estensione dei test di qualifica?
4. Cleaning Validation: I nostri limiti di pulizia sono basati su dati tossicologici (PDE)?
5. CPV: Abbiamo un sistema di Continued Process Verification per monitorare i processi dopo la PQ (e lo usiamo nel PQR)?
6. Change Control: Il nostro sistema di Change Control attiva automaticamente una valutazione di impatto sullo stato di convalida?

✅ Conclusione: La Convalida come Motore della Qualità

L'Annex 15 ha trasformato la validazione da un "costo" burocratico a un investimento strategico. Un programma di validazione robusto, basato sul lifecycle e sul QRM, non solo garantisce la compliance, ma riduce scarti, deviazioni e OOS, migliorando l'efficienza produttiva.

Implementare questo approccio richiede competenza, pianificazione e documentazione rigorosa.

La nostra guida operativa completa analizza ogni sezione dell'Annex 15, fornendo checklist dettagliate, best practice ISPE e esempi di protocolli per aiutarti a costruire un sistema di validazione robusto e "audit-proof".

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