ISO 14644 vs GMP Annex 1: La Guida Definitiva alla Conformità

Introduzione: Gradi GMP o Classi ISO? Facciamo Chiarezza

Nel mondo della produzione farmaceutica, specialmente in ambito sterile, la gestione dell'aria è tutto. Il nemico invisibile è la contaminazione, sia essa particellare (non-viable) o microbiologica (viable). Per controllare questo nemico, l'industria si affida a due pilastri normativi: la serie ISO 14644 e, per l'Europa, il GMP Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products).

Per molti professionisti, la relazione tra questi due documenti genera confusione. Si parla di "Grado A", "Grado B", ma anche di "ISO 5" e "ISO 7". Sono la stessa cosa? Se sono conforme a ISO 14644, sono automaticamente conforme ad Annex 1? E cosa è cambiato con la revisione 2022 dell'Annex 1 riguardo alle famigerate particelle da 5 micron?

Capire questa relazione non è un esercizio accademico. È fondamentale per progettare, qualificare e monitorare correttamente le camere bianche (cleanroom), evitando rilievi critici durante le ispezioni EMA, AIFA o FDA.

Una progettazione sbagliata o un monitoraggio non allineato alle aspettative normative possono portare a scarti di lotti, costosi retrofit degli impianti HVAC e, nel peggiore dei casi, a rischi per la sicurezza del paziente.

La Relazione Fondamentale: Cosa (GMP) vs Come (ISO)

La distinzione più semplice ed efficace per capire la relazione è questa:

• GMP Annex 1 dice COSA devi raggiungere.

Definisce i requisiti regolatori per la produzione sterile. Stabilisce i livelli massimi di contaminazione (particellare e microbiologica) permessi per diverse attività, dividendoli in Gradi: A, B, C e D. Il Grado A è il più pulito (zona critica), il Grado D è il meno pulito (area di supporto).

• ISO 14644 dice COME devi misurarlo.

È uno standard tecnico internazionale che definisce la metodologia per classificare e testare una camera bianca in base alla sola contaminazione particellare (non-viable). Definisce le Classi ISO (da 1 a 9).

L'Annex 1 stesso (revisione 2022) crea il collegamento, affermando esplicitamente che le cleanroom devono essere classificate secondo la norma ISO 14644-1 per determinare il numero di punti di campionamento e la metodologia¹.

In pratica: usi il metodo ISO 14644-1 per dimostrare di aver raggiunto il requisito GMP Annex 1.

La Tabella di Conversione: Gradi GMP vs Classi ISO

L'Annex 1 fornisce una tabella (aggiornata al 2022) che lega i Gradi GMP ai limiti particellari delle Classi ISO.

Grado GMP	Stato	Particelle ≥0,5 μm/m3	Particelle ≥5 μm/m3	Classe ISO approx.
Grado A	At rest / Oper.	3.520	20	ISO 4.8 (più severo di ISO 5)
Grado B	At rest	3.520	29	ISO 5
Grado B	In operation	352.000	2.900	ISO 7
Grado C	At rest	352.000	2.900	ISO 7
Grado C	In operation	3.520.000	29.000	ISO 8
Grado D	At rest	3.520.000	29.000	ISO 8
Grado D	In operation	Non definito*	Non definito*	(Solo monitoraggio)

Nota: La revisione 2022 dell'Annex 1 ha introdotto il limite di 20 particelle/m³ (per $\ge5~\mu m$) in Grado A, rendendolo tecnicamente un "ISO 4.8", leggermente più stringente del classico ISO 5².

La Sfida dei 5 Micron: Classificazione vs Monitoraggio

La novità più discussa introdotta dalla revisione 2022 dell'Annex 1 riguarda la gestione delle particelle $\ge5~\mu m$ in Grado A e B. Questo punto deriva da un allineamento scientifico con la stessa ISO 14644-1:2015.

Il Problema Scientifico (ISO 14644-1):

La norma ISO ha riconosciuto che, in ambienti ultra-puliti (come ISO 5), il numero di particelle $\ge5~\mu m$ è così basso (es. <29/m³) che il campionamento statistico diventa inaffidabile. Un singolo "falso positivo" (dovuto a rumore elettronico dello strumento, o a un event casuale) può far fallire la classificazione3.

La Soluzione dell'Annex 1 (2022):

L'Annex 1 ha recepito questa criticità scientifica e ha introdotto una distinzione cruciale44:

1. Classificazione (Qualifica Iniziale): Per la classificazione formale del Grado A/B (l'attività di qualifica iniziale o periodica "at rest"), il conteggio delle particelle $\ge5~\mu m$ non è più il fattore determinante e può essere opzionale, purché si dimostri la conformità sui $\ge0,5~\mu m$⁵⁵. L'obiettivo della classificazione è dimostrare che l'impianto HVAC e i filtri HEPA funzionano come progettati (stato "at rest").
2. Monitoraggio (In Operazione): Per il monitoraggio durante la produzione (stato "in operation"), le particelle $\ge5~\mu m$ rimangono obbligatorie e fondamentali⁶⁶.

Perché questa distinzione?

Durante la produzione, la fonte di particelle $\ge5~\mu m$ (spesso portatrici di microbi) non è il filtro HEPA, ma l'operatore o il processo. Rilevare anche un singolo evento $\ge5~\mu m$ durante il monitoraggio "in operation" non è più un "rumore statistico", ma un segnale di allarme critico (es. un operatore si è mosso troppo bruscamente, c'è stato un problema di gowning) che richiede un'indagine7.

Non solo ISO 14644-1: L'Importanza della Serie Completa

L'errore comune è fermarsi alla ISO 14644-1 (Classificazione) e ISO 14644-2 (Monitoraggio). Ma la serie ISO 14644 offre molto di più, fornendo gli strumenti pratici per la compliance GMP.

• ISO 14644-3 (Metodi di Test):

Questa è la norma per la qualifica (OQ/PQ) dell'impianto HVAC. Definisce come eseguire test essenziali richiesti (implicitamente o esplicitamente) dall'Annex 1:

• Test di integrità dei filtri HEPA (fondamentale)
• Test dei differenziali di pressione tra i locali
• Visualizzazione dei flussi (Smoke Test)
• Test del tempo di recupero (Recovery Time)
• Misurazione della velocità dell'aria (nei flussi unidirezionali Grado A)
• ISO 14644-4 (Progettazione):

Guida la progettazione (design) della cleanroom: layout, materiali costruttivi (lisci, pulibili, non porosi), flussi di personale e materiali, cascate pressorie8.

• ISO 14644-5 (Operazioni):

Definisce le "regole di comportamento" in camera bianca: procedure di vestizione (gowning), tecniche di pulizia, comportamento del personale (movimenti lenti), gestione materiali 9.

• ISO 14644-7 (Dispositivi Separativi):

Importantissima per l'Annex 1, che spinge sull'uso di Isolatori e RABS. Questa norma definisce i requisiti di progettazione e test per queste barriere 10.

Impatto sulla Carriera: Da Esecutore a Esperto di CCS

La revisione 2022 dell'Annex 1 ha introdotto il concetto onnicomprensivo di Contamination Control Strategy (CCS). Il CCS è un documento strategico che descrive tutte le misure messe in atto per controllare la contaminazione.

Un professionista (QA, Validation, Manufacturing) che comprende come la serie ISO 14644 (progettazione, test, classificazione, monitoraggio, operazioni) si integra per costruire il CCS, diventa una figura di riferimento in azienda. Non si limita a "contare le particelle", ma comprende perché le conta, dove contarle e cosa fare con quel dato.

FAQ: Domande Frequenti su ISO 14644 e Annex 1

D1: La mia cleanroom è "ISO 7". Corrisponde a Grado B o C?

Dipende dallo stato. Un'area ISO 7 (limiti $\ge0,5~\mu m$) può corrispondere a un Grado B "in operation" O a un Grado C "at rest"11. È fondamentale specificare sempre lo stato (at rest / in operation) quando si fa un paragone.

D2: Devo riclassificare la mia camera bianca ogni anno?

Sì. L'Annex 1 (e la ISO 14644-2) richiedono una ri-classificazione periodica (solitamente annuale per Grado A/B, o ogni 2 anni per C/D, ma Annex 1 spinge per annuale) per confermare che l'impianto HVAC sia ancora performante (stato "at rest")12. Questo è diverso dal monitoraggio, che è continuo/frequente.

D3: Se uso un Isolatore (Grado A), che Grado deve avere la stanza (background)?

L'Annex 1 (e ISO 14644-7) specifica che se l'isolatore opera in modo "chiuso" (mai aperto durante il processo), il background può essere un Grado D. Se è un RABS (che può aprirsi), il background deve essere almeno un Grado B13.

D4: La ISO 14644 copre anche il monitoraggio microbiologico?

No. La serie ISO 14644 è focalizzata sul particolato (non-viable)14. Il controllo della biocontaminazione (microbi) è coperto dall'Annex 1 (che dà i limiti in UFC/m³ e per piastre) e, tecnicamente, dalla serie ISO 14698 (Biocontamination control).

Conclusione

ISO 14644 e GMP Annex 1 non sono in conflitto; sono complementari. L'Annex 1 stabilisce gli obiettivi di qualità per la produzione sterile (i Gradi), mentre la serie ISO 14644 fornisce il toolkit tecnico (le Classi e i metodi di test) per raggiungere e dimostrare quegli obiettivi.

Comprendere la distinzione critica tra classificazione e monitoraggio, specialmente per le particelle $\ge5~\mu m$, è oggi il requisito minimo per gestire un'area sterile in modo conforme ed efficiente.

Per una guida operativa completa su come implementare tutti i test della ISO 14644 (dallo smoke test alla qualifica HVAC) e costruire un piano di monitoraggio conforme alla nuova revisione dell'Annex 1, scopri la guida completa "Guida Operativa alla Serie ISO 14644" su GuideGxP.com.