Risposta breve: la ISO 14644-3:2019 non assegna da sola una classe di pulizia e non definisce un protocollo GMP completo. Fornisce metodi di prova per dimostrare come una cleanroom, una clean zone o un dispositivo ad aria pulita si comportano rispetto all’uso previsto. In ambito farmaceutico, la selezione dei test e i criteri di accettazione devono essere approvati prima dell’esecuzione e collegati a URS, progetto, valutazione del rischio, Contamination Control Strategy (CCS), protocollo di qualifica e requisiti applicabili.
Per questo la qualifica non dovrebbe ridursi a un conteggio particellare o a un certificato HVAC. Deve produrre una catena di evidenze difendibile: requisito → rischio → test → criterio di accettazione → risultato → deviazione/CAPA → stato qualificato.
La domanda corretta non è “quali test prevede sempre la ISO 14644-3?”, ma “quali prestazioni devono essere dimostrate per questa installazione, in questo stato operativo e per questo processo?”.
ISO 14644-1, -2 e -3: tre obiettivi diversi
Le tre parti vengono spesso confuse, ma rispondono a domande differenti:
- ISO 14644-1: come classificare la pulizia dell’aria mediante la concentrazione di particelle.
- ISO 14644-2: come impostare il monitoraggio per dimostrare nel tempo la prestazione rispetto alla classificazione.
- ISO 14644-3:2019: quali metodi possono essere usati per verificare caratteristiche prestazionali della cleanroom e dell’aria pulita.
La ISO 14644-3:2005 è stata ritirata. Per nuovi protocolli e revisioni documentali il riferimento deve essere l’edizione 2019, nella versione corretta nel 2020, verificando sempre le copie controllate disponibili nel sistema documentale aziendale.
Il collegamento con EU GMP Annex 1 e Annex 15
Per la produzione sterile, EU GMP Annex 1 distingue chiaramente la qualifica della cleanroom dal monitoraggio ambientale operativo. La qualifica deve essere condotta in coerenza con Annex 15 e, quando pertinente al progetto e al funzionamento, può includere integrità del sistema filtrante installato, portata e velocità dell’aria, differenze di pressione, direzione e visualizzazione dei flussi, contaminazione microbica, temperatura, umidità relativa, recovery e tenuta del contenimento.
La serie ISO 14644 è quindi un riferimento metodologico importante, ma non sostituisce la valutazione GMP. Il protocollo deve spiegare perché un test è incluso o escluso, quali condizioni rappresentano il caso peggiore e come il risultato sostiene la CCS e l’uso previsto.
Prima di iniziare: cosa deve essere definito nel protocollo
Un test ben eseguito può comunque essere debole in ispezione se il criterio è stato deciso dopo aver visto il risultato. Prima dell’esecuzione, il protocollo dovrebbe definire almeno:
- scopo e confini: locali, zone, filtri, terminali, sistemi di barriera e condizioni escluse;
- stato di occupazione: as-built, at-rest o operational, con configurazione di impianti, porte, attrezzature e personale;
- prerequisiti: commissioning completato, bilanciamento HVAC, tarature valide, manutenzione e pulizia;
- metodo e punti di misura: strumenti, incertezza, tracciabilità, schema di campionamento e gestione dei dati grezzi;
- criteri di accettazione: derivati da URS, progetto, standard applicabili, Annex 1, valutazione del rischio e uso previsto;
- gestione degli eventi: deviazioni, ripetizioni, invalidazioni, CAPA e approvazione del rapporto.
Matrice pratica dei test di qualifica
| Test | Cosa dimostra | Evidenza da conservare | Fonte del criterio |
|---|---|---|---|
| Leakage/integrità filtri installati | Assenza di perdite in filtro, guarnizioni, telaio e installazione | Mappa filtri, aerosol e strumenti, scansione, risultati e riparazioni | Protocollo, classe filtro, metodo applicabile e specifiche approvate |
| Portata e velocità aria | Capacità dell’HVAC e protezione nella posizione di lavoro | Griglia punti, condizioni, valori, media/variabilità e incertezza | URS, design e, per UDAF, giustificazione scientifica/CCS |
| Differenze di pressione | Direzione della cascata e separazione tra aree | Valori stabili, porte/configurazione, setpoint, allarmi e ritardi | CCS, zoning, URS e limiti approvati |
| Direzione e visualizzazione flussi | Assenza di ingressi o percorsi contaminanti verso zone critiche | Video identificati, scenario, interventi simulati, osservazioni e conclusioni | Processo, CCS, Annex 1 e protocollo |
| Recovery | Tempo necessario per ripristinare lo stato di pulizia definito | Condizione iniziale, curva, endpoint, tempo e ripetibilità | Procedura, uso previsto e valore qualificato |
| Temperatura, UR e contenimento | Condizioni ambientali e tenuta rilevanti per prodotto/processo | Mappatura, condizioni operative, trend, test di tenuta se applicabile | URS, processo, sicurezza e valutazione del rischio |
1. Integrità dei filtri HEPA/ULPA installati
Il test in situ verifica il sistema filtrante dopo trasporto e installazione. Non deve essere confuso con il certificato di efficienza del filtro rilasciato dal produttore. L’esecuzione deve coprire filtro, guarnizioni, telaio e punti di possibile bypass, utilizzando aerosol, strumentazione e velocità di scansione compatibili con il metodo approvato.
Non esiste un unico limite percentuale da applicare indiscriminatamente a ogni filtro e installazione. Il criterio deve essere definito nel protocollo in funzione della classe del filtro, del metodo, della specifica progettuale e dei requisiti applicabili. Ogni riparazione deve essere tracciata, rivalutata e seguita dal retest previsto.
2. Portata, velocità dell’aria e ricambi
Per i sistemi a flusso unidirezionale, la misura deve dimostrare una protezione adeguata nella posizione di lavoro, non soltanto vicino alla faccia del filtro. EU GMP Annex 1 riporta per i sistemi UDAF un valore guida omogeneo di 0,36–0,54 m/s nella posizione di lavoro, salvo diversa giustificazione scientifica nella CCS; il valore non va trasformato in una specifica universale per qualsiasi cleanroom.
Nei locali non unidirezionali, i ricambi d’aria/ora sono un dato di progetto e bilanciamento, non un criterio GMP fisso. Devono essere sufficienti a sostenere classificazione, recovery, carico termico, pressioni e controllo della contaminazione nelle condizioni operative definite.
3. Differenze di pressione e allarmi
Le pressioni supportano la direzione dell’aria tra aree con diversa criticità. Il valore corretto dipende da zoning, porte, pass-box, estrazioni, contenimento e processo. L’edizione vigente di Annex 1 richiede che setpoint e criticità siano valutati nella CCS; le differenze identificate come critiche devono essere monitorate e registrate in continuo, con avvisi e risposta procedurale.
La qualifica dovrebbe quindi verificare non solo il valore a porte chiuse, ma anche stabilità, direzione, allarmi, ritardi giustificati, perdita di alimentazione e, quando pertinente, recupero dopo apertura porte.
4. Airflow visualisation: lo smoke study deve rappresentare il processo
La visualizzazione dei flussi serve a dimostrare che l’aria non migra da aree meno pulite verso aree più pulite e non attraversa operatori o attrezzature prima di raggiungere il prodotto esposto. Per i processi asettici, scenari generici o solo at-rest hanno valore limitato.
Gli studi devono coprire condizioni at-rest e in operation, incluse le normali attività e gli interventi rilevanti. I video devono essere identificabili e conservati; il rapporto dovrebbe collegare ogni scenario al rischio, indicare punto di emissione, configurazione, operatori, conclusione ed eventuali azioni correttive. Il fumo non deve introdurre un rischio non controllato per ambiente, attrezzature o prodotto.
5. Recovery: qualificare un tempo, non inseguire un numero
Il recovery test misura il tempo necessario per ritornare al livello di pulizia definito dopo una perturbazione controllata. EU GMP Annex 1 indica un valore guida inferiore a 20 minuti per il “clean-up period”, ma il tempo qualificato deve essere determinato, documentato e incorporato nelle procedure del sito.
Il protocollo deve precisare condizione iniziale, modalità di perturbazione, punti di misura, endpoint, algoritmo e ripetizioni. Un risultato più lungo del previsto non dimostra automaticamente un difetto HVAC: richiede un’indagine su bilanciamento, carichi, infiltrazioni, zone morte, configurazione e metodo di prova.
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Iscriviti gratuitamenteQuando riqualificare
La periodicità non dovrebbe essere l’unico trigger. Oltre alla riqualifica pianificata, una valutazione d’impatto deve stabilire quali prove ripetere dopo modifiche o eventi come sostituzione filtri, variazioni HVAC, nuovi layout o attrezzature, interventi strutturali, deviazioni di pressione, perdita di controllo, trend anomali o cambiamenti del processo.
La ripetizione “di tutto” non è sempre necessaria; anche un retest troppo limitato può però lasciare un rischio non valutato. La decisione deve essere documentata e collegata a change control, CCS e conoscenza del sistema.
Checklist di revisione QA
- Il protocollo distingue classificazione, qualifica e monitoraggio?
- Edizione dello standard, metodo, strumenti e tarature sono identificati?
- Stato di occupazione e configurazione operativa sono riproducibili?
- I criteri sono approvati prima del test e tracciabili a requisiti/rischi?
- I punti di misura coprono posizioni critiche e caso peggiore?
- Dati grezzi, video e file elettronici sono attribuibili e protetti?
- Ripetizioni e invalidazioni hanno una motivazione documentata?
- Le deviazioni valutano impatto su prodotto, CCS e stato qualificato?
- Il rapporto conclude chiaramente cosa è qualificato e con quali limiti?
Domande frequenti
ISO 14644-3 classifica una cleanroom?
No. La classificazione particellare è trattata dalla ISO 14644-1. La parte 3 fornisce metodi di prova per caratteristiche prestazionali.
Il limite di perdita HEPA è sempre 0,01%?
No. Non va applicato come limite universale senza verificarne pertinenza. Criterio, aerosol, strumento e metodo devono essere coerenti con filtro, specifica e protocollo approvato.
Esiste un numero GMP fisso di ricambi d’aria/ora?
No. Il valore deve sostenere l’uso previsto e le prestazioni dimostrate: classificazione, recovery, cascata pressoria, carichi e controllo della contaminazione.
Lo smoke study deve essere registrato?
Per l’applicazione di EU GMP Annex 1, i video degli studi di visualizzazione dei flussi devono essere conservati. Devono permettere di capire scenario, configurazione e conclusione.
Il recovery deve essere sempre inferiore a 20 minuti?
Annex 1 indica meno di 20 minuti come valore guida del clean-up period. Il sito deve determinare, documentare e rispettare il proprio tempo qualificato.
Approfondimenti e strumenti
- ISO 14644 e GMP Annex 1: qual è la vera relazione?
- Annex 15: guida pratica a qualifica e convalida GMP
- Guida applicativa alla serie ISO 14644 per l’industria farmaceutica
Fonti primarie
- ISO 14644-3:2019 — Cleanrooms and associated controlled environments — Part 3: Test methods
- EU GMP Annex 1 — Manufacture of Sterile Medicinal Products
Nota editoriale: questo contenuto sintetizza requisiti e principi operativi senza riprodurre le procedure normative. Verifica sempre le copie controllate degli standard e i requisiti applicabili alla tua installazione.
