Guida Pratica alla Qualifica Cleanroom (OQ/PQ) secondo ISO 14644-3

Oltre la Classificazione Particellare

Aver classificato una camera bianca come "ISO 7" o "ISO 8" (secondo ISO 14644-1) è solo il primo passo, la classificazione. Ma come facciamo a sapere che l'impianto HVAC (Heating, Ventilation, and Air Conditioning) che crea quella classe di pulizia è robusto, efficiente e progettato correttamente?

Qui entra in gioco la Qualifica (in particolare la Operational Qualification - OQ - e la Performance Qualification - PQ) dell'impianto. La norma di riferimento per "come" eseguire questi test è la ISO 14644-3: Metodi di test.

Questa norma è il manuale d'uso per ogni Validation Manager e tecnico HVAC. Dimostrare di aver eseguito (e superato) questi test è fondamentale per la compliance GMP, poiché l'Annex 1 richiede esplicitamente molti di questi controlli (come l'integrità dei filtri e la visualizzazione dei flussi)¹⁵¹⁵¹⁵.

Saltare questi test o eseguirli in modo superficiale significa costruire su fondamenta instabili: potresti avere una classificazione "at rest" conforme, ma un impianto incapace di gestire la contaminazione generata durante la produzione.

Vediamo la guida passo-passo ai 5 test di qualifica HVAC più critici definiti dalla ISO 14644-3.

Fase 1 (Test Critico): Test di Integrità dei Filtri HEPA/ULPA

Perché si fa: È il test più importante. Dobbiamo essere sicuri al 100% che i filtri HEPA (High-Efficiency Particulate Air) o ULPA, che sono il cuore della cleanroom, siano installati correttamente e non abbiano perdite (pinhole, fori) o bypass nel telaio di montaggio¹⁶. Un filtro non integro vanifica l'intero sistema.

Come si esegue (Metodo ISO 14644-3):

1. Generazione Aerosol: A monte del filtro (nel condotto o nell'AHU), si introduce un aerosol di sfida (chiamato "challenge"). Solitamente si usa olio diatermico (es. PAO o DEHS) nebulizzato per creare particelle uniformi (spesso 0,3 µm).
2. Misurazione Concentrazione: Si misura la concentrazione di questo aerosol a monte (deve essere sufficientemente alta).
3. Scansione a Valle (Scanning): Con un fotometro (uno strumento che rileva specificamente l'aerosol) si scansiona lentamente tutta la superficie del filtro a valle e, soprattutto, l'intero perimetro del telaio di installazione.
4. Criterio di Accettazione (GMP): Per i filtri HEPA (H13/H14), la penetrazione (leakage) rilevata in qualsiasi punto non deve superare lo 0.01% della concentrazione a monte¹⁷.

Attenzione a:

Non confondere l'efficienza totale del filtro (es. 99.97% @ 0.3µm) con il test di integrità in situ. Il test in situ (scanning) cerca le perdite localizzate (il punto debole), non l'efficienza media.

Non Conformità Comune: L'ispettore trova il certificato di integrità del filtro eseguito in fabbrica dal costruttore, ma manca il test in situ (dopo il trasporto e l'installazione, che sono i momenti di maggior rischio di danneggiamento).

Fase 2: Misurazione Pressioni Differenziali

Perché si fa: Per garantire che l'aria fluisca sempre dalle aree più pulite (es. Grado B) a quelle meno pulite (es. Grado C), e mai il contrario. Questo crea una "cascata pressoria" che agisce come una barriera aerodinamica¹⁸.

Come si esegue (Metodo ISO 14644-3):

1. Strumentazione: Si utilizzano manometri differenziali calibrati (tarati).
2. Misurazione: Si misura la differenza di pressione stabile tra i locali adiacenti, con le porte chiuse.
3. Criterio di Accettazione (GMP Annex 1): L'Annex 1 suggerisce un differenziale di almeno 10-15 Pascal (Pa) tra i diversi gradi^19191919.

Attenzione a:

I differenziali devono essere monitorati in continuo durante la produzione (non solo in qualifica) e devono essere dotati di allarmi (visivi o acustici) che scattino se la pressione scende sotto il limite20202020. La qualifica (OQ) deve includere il test di questi allarmi.

Fase 3 (Test Visivo): Visualizzazione dei Flussi (Smoke Test)

Perché si fa: I numeri (particelle, pressioni) non dicono tutto. Dobbiamo vedere come si muove l'aria. Lo smoke test è fondamentale, specialmente in Grado A (flusso unidirezionale), per assicurare che il flusso d'aria protegga il prodotto e lavi via la contaminazione.

Come si esegue (Metodo ISO 14644-3 / Annex 1):

1. Strumentazione: Si usa un generatore di fumo o nebbia "pulita" (es. acqua deionizzata nebulizzata, glicole), che non lasci residui contaminanti.
2. Esecuzione "At Rest": Si verifica che il flusso sia laminare (unidirezionale), che copra tutta l'area critica e che non ci siano turbolenze o zone morte (es. ristagni dietro la macchina)²¹.
3. Esecuzione "In Operation" (Simulata): Questo è il test chiave richiesto dall'Annex 1²². Si simula l'attività degli operatori (es. movimenti delle braccia, apertura porte RABS) e si verifica che:
• L'aria non fluisca da zone "sporche" (es. operatore) verso il punto critico (es. fiala aperta).
• Eventuali turbolenze generate dall'operatore vengano rapidamente rimosse dal flusso d'aria.
4. Documentazione: È obbligatorio registrare i test con video²³.

Non Conformità Comune: L'azienda esegue lo smoke test solo "at rest" (a impianto vuoto), che risulta perfetto. L'ispettore chiede il video "in operation" e si scopre che il movimento dell'operatore crea una turbolenza che spinge aria dal corridoio direttamente sul punto di riempimento.

Fase 4: Misurazione Velocità Aria e Ricambi/Ora

Perché si fa: Per assicurare che il volume d'aria gestito dall'HVAC sia sufficiente.

• Flusso Unidirezionale (Grado A): Si misura la velocità dell'aria per garantire l'effetto "pistone" lavante.
• Flusso Turbolento (Grado B, C, D): Si calcolano i ricambi d'aria/ora per garantire la diluizione della contaminazione.

Come si esegue (Metodo ISO 14644-3):

1. Grado A: Con un anemometro calibrato, si misurano le velocità in più punti (circa 15-30 cm sotto il filtro).
• Criterio GMP: La velocità media è tipicamente nel range 0.36 – 0.54 m/s²⁴.
2. Gradi B/C/D: Si misura la portata d'aria totale in mandata (con un balometro o misurando le velocità nei condotti) e la si divide per il volume della stanza.
• Criterio GMP: Non ci sono numeri fissi, ma come riferimento (da linee guida ISPE/ISO 14644-4), un Grado B richiede >40-60 ricambi/ora, un Grado C >20 ricambi/ora^25252525.

Fase 5: Test del Tempo di Recupero (Recovery Test)

Perché si fa: Questo test dimostra la robustezza dell'impianto. Misura quanto velocemente la cleanroom è in grado di tornare pulita (al suo stato "at rest") dopo essere stata contaminata (simulando un evento "in operation", come l'apertura di una porta o un'attività intensa).

Come si esegue (Metodo ISO 14644-3):

1. Contaminazione: Si porta la stanza "fuori specifica" (o a un livello 100 volte superiore al limite "at rest") generando particelle²⁶.
2. Misurazione: Si avvia il contatore di particelle e si misura il tempo (in minuti) necessario affinché la concentrazione di particelle torni stabilmente sotto il limite "at rest".
3. Criterio di Accettazione: L'Annex 1 (vecchia versione) suggeriva un tempo di recupero di 15-20 minuti ²⁷. Anche se la nuova revisione è meno esplicita, questo rimane un benchmark industriale eccellente per dimostrare l'efficienza dell'HVAC.

Attenzione a: Un tempo di recupero lungo (>20 minuti) è un sintomo grave. Indica che l'impianto ha pochi ricambi d'aria o che i flussi sono progettati male (zone morte) e non riesce a gestire la contaminazione generata durante la normale operatività.

📦 Box: Checklist Pratica per la Qualifica OQ/PQ (ISO 14644-3)

Prima di firmare il protocollo di qualifica HVAC, verifica:

• [ ] Integrità Filtri HEPA: Eseguita in situ? Risultato <0.01% su tutti i filtri e telai?
• [ ] Pressioni Differenziali: La cascata è corretta (es. B > C > D)? I valori sono stabili e >10 Pa?
• [ ] Test Allarmi Pressione: Gli allarmi scattano se il differenziale scende sotto il setpoint?
• [ ] Velocità Aria (Grado A): Il flusso è unidirezionale e nel range 0.36-0.54 m/s?
• [ ] Ricambi/Ora (Gradi B/C): Il numero di ricambi è sufficiente e documentato (es. >20/h)?
• [ ] Smoke Test (Video): Esiste il video "at rest" E "in operation"?
• [ ] Smoke Test (Esito): Il video dimostra l'assenza di turbolenze critiche o flussi inversi?
• [ ] Recovery Test: Eseguito? Il tempo di recupero è accettabile (es. < 20 minuti)?
• [ ] Strumenti: Tutta la strumentazione usata per i test (anemometro, fotometro, contatore particelle, manometro) è calibrata (tarata)?

Conclusione

La qualifica di una cleanroom non si ferma al conteggio particellare della ISO 14644-1. Sono i test dinamici e fisici della ISO 14644-3 (integrità filtri, pressioni, smoke test, recovery) che forniscono la vera evidenza che l'impianto HVAC è progettato in modo robusto, è installato correttamente (OQ) ed è capace di mantenere la pulizia richiesta durante le operazioni (PQ).

Eseguire questi test in modo rigoroso e documentarli (specialmente con video per gli smoke test) è l'unico modo per essere pronti a un'ispezione GMP e per garantire la protezione del prodotto.

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