Rilascio Lotti Audit-Proof: La Guida della QP ad Annex 16 e QRM (Annex 20)

La Solitudine della Qualified Person

Pochi momenti nel mondo GMP sono carichi di responsabilità come quello in cui la Qualified Person (QP) appone la propria firma per certificare un lotto. Quella firma non è un atto amministrativo; è una dichiarazione personale che attesta che quel lotto è conforme alle GMP e all'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC).

Nell'UE, la QP è il "guardiano" finale della qualità e della sicurezza del paziente. Ma la QP non può essere ovunque. Come può, quindi, certificare un lotto prodotto in un CMO (Contract Manufacturing Organization) a migliaia di chilometri di distanza? Come gestisce una deviazione minore dal dossier senza bloccare la supply chain?

La risposta risiede nell'applicazione combinata di due pilastri normativi: l'Annex 16 (QP e Rilascio Lotti) e l'Annex 20 (Quality Risk Management - ICH Q9).

In un contesto di supply chain globali e di crescente scrutinio ispettivo, la QP deve usare il QRM non come un esercizio teorico, ma come il suo principale strumento decisionale per rendere il processo di rilascio "audit-proof".

🛡️ L'Annex 16: Lo Scudo Legale e Operativo della QP

L'Annex 16 (revisione 2016) riconosce la complessità del ruolo della QP moderna e fornisce il quadro per gestire la responsabilità. Non si aspetta che la QP riesegua i test, ma che si fidi di un sistema. Il suo compito è assicurarsi che quel sistema sia robusto.

1. Il Problema della Supply Chain Globale: "Reliance on Third Parties"

La QP raramente vede l'intero processo. L'Annex 16 (Sez. 2) permette alla QP di "fare affidamento" (rely) sulle valutazioni GMP di terze parti (es. la QP del CMO, o un auditor).

Cosa cercano gli ispettori: Non basta avere un "Quality Agreement". L'ispettore chiederà alla QP come ha verificato l'affidabilità del terzista.

• Azione Audit-Proof: La QP deve avere accesso e revisionare attivamente i report di audit dei fornitori critici. Una Q&A EMA del 2025 ha persino specificato che la QP deve fornire una "valutazione e approvazione scritta" di tali report. Non basta che l'audit sia stato "fatto" dal QA.

2. Il Dilemma dell'Importazione (MRA vs. Non-MRA)

L'Annex 16 è chiaro:

• Con MRA (Mutual Recognition Agreement): La QP dell'importatore può fare affidamento sul "Batch Certificate" della QP equivalente nel paese MRA (es. Canada). Non serve un re-testing completo.
• Senza MRA (es. India, Cina): La QP dell'importatore ha la piena responsabilità. Ogni lotto deve subire un full testing in UE (analisi qualitativa completa, quantificazione API, e ogni altro test necessario).

Cosa cercano gli ispettori:

• Verificano che i lotti importati da paesi non-MRA siano stati effettivamente ritestati completamente in Europa. Saltare test "per fiducia" sul CoA del produttore è un rilievo critico.

🧠 L'Annex 20 (ICH Q9 R1): Il Cervello Decisionale della QP

Se l'Annex 16 definisce cosa fare, l'Annex 20 (che adotta ICH Q9) definisce come pensare. La recente revisione ICH Q9 (R1) del 2023 ha introdotto concetti che sembrano scritti su misura per la QP.

1. Gestire la Soggettività (Sez. 5.3)

La QP spesso deve prendere decisioni con dati incompleti. La revisione R1 riconosce che il "bias" e la "soggettività" umana sono un rischio.

• Azione Audit-Proof: La QP non può basare una decisione solo su "esperienza" o "istinto". Deve documentare il perché di quella decisione, usando dati, team multidisciplinari e scale di rischio oggettive (evitando punteggi FMEA arbitrari).

2. Il Continuum della Formalità (Sez. 5.1)

Non tutti i rischi sono uguali, e l'Annex 20 (R1) lo formalizza. Non serve un FMEA di 30 pagine per un errore di stampa minore su un imballo secondario.

• Azione Audit-Proof: La QP deve modulare lo sforzo di QRM in modo proporzionale al rischio (Principio 2 di ICH Q9). Un QRM "snello" (ma documentato) è accettabile per rischi bassi. L'importante è giustificare perché si è scelto un approccio meno formale.

3. Il Rischio di Disponibilità del Prodotto (Shortage) (Sez. 6.1)

Questo è un punto chiave per la QP. ICH Q9 (R1) ora riconosce formalmente che la mancanza di un farmaco (shortage) è un rischio per il paziente.

• Azione Audit-Proof: La QP si trova spesso a bilanciare un rischio di qualità (es. una deviazione minore) con il rischio di shortage. Questa revisione legittima l'inclusione del "rischio di carenza" nel risk assessment.

---

⚖️ Il Caso Pratico: Rilascio con Deviazioni ("Concession")

Questo è lo scenario di ispezione più temuto, dove Annex 16 e 20 si fondono.

Scenario: Un lotto è pronto. I test QC sono conformi. Ma la Produzione ha avuto una deviazione: un parametro di processo (es. tempo di miscelazione) è stato leggermente fuori dal range depositato nell'AIC (MA). Il prodotto finito, però, rispetta tutte le specifiche.

Cosa fare?

• L'Errore (pre-Annex 16): Rilasciare "facendo finta di nulla" o bloccare il lotto, causando uno shortage.
• L'Azione Correttiva (Annex 16 + 20):
1. L'Annex 16 (Sez. 3) permette alla QP di valutare "deviazioni inattese".
2. La QP avvia un QRM (Annex 20) per valutare l'impatto. La "Hazard Identification" (ICH Q9 R1) non è sul parametro, ma sull'impatto sul paziente.
3. L'analisi (FMEA o altro) conclude che, dato che le specifiche (CQA) sono soddisfatte, il rischio per il paziente è basso.
4. La QP documenta questo QRM, lo approva, e può certificare il lotto.
5. Passo cruciale: Questa non può essere la norma. L'azienda deve avviare una CAPA e, se la deviazione è ricorrente, una variazione all'AIC per aggiornare il range.

Cosa cercano gli ispettori: Gli ispettori (come visto in Sez. 7.5 ) cercheranno il "registro delle concessioni". Se vedono che la QP rilascia spesso lotti con deviazioni senza avviare variazioni, scatta un rilievo critico per mancata aderenza all'AIC.

🚨 Audit Readiness: 4 Errori Critici da Evitare per la QP

Dagli esempi di ispezione (Sez. 7.5), emergono 4 "bandiere rosse" per gli ispettori:

1. Rilasciare lotti con OOS aperti: Il rilievo più grave. Una QP non può mai certificare un lotto con un Out-of-Specification (OOS) non concluso e non giustificato.
2. Audit di terzisti "di carta": Affidarsi a un audit obsoleto (es. >3 anni per un fornitore critico) o incompleto. Il QRM (Annex 20) deve definire la frequenza degli audit.
3. QP "invisibile": Una QP che non è coinvolta nei processi di Change Control, gestione deviazioni o recall. L'Annex 16 e il Cap. 8 GMP richiedono che la QP sia informata immediatamente dei difetti critici.
4. Mancata revisione dei PQR: La QP deve usare l'Annual Product Quality Review (PQR) come strumento di QRM per il "Risk Review", per confermare che i processi rimangano in stato di controllo.

✅ Conclusione: Da Guardiano Solitario a Direttore d'Orchestra

Il ruolo della QP si è evoluto. Non è più un controllore finale isolato, ma un "Direttore d'Orchestra" che deve assicurarsi che l'intero sistema qualità (PQS) funzioni armoniosamente.

L'Annex 16 è la sua partitura (le responsabilità), l'Annex 20 (QRM) è la sua bacchetta (lo strumento decisionale).

Per essere "audit-proof", la QP deve dimostrare che ogni sua decisione, specialmente quella di rilasciare un lotto complesso, è supportata da un processo QRM documentato, scientifico e proporzionato.

La nostra guida operativa completa fornisce alla QP le checklist dettagliate (come quella in Sez. 7.6 ) e i modelli di QRM (Sez. 8.6 ) necessari per documentare queste decisioni e affrontare qualsiasi ispezione con fiducia.

Mantieni la tua azienda audit-ready. Scopri la guida completa su GuideGxP.com