ICH M7: guida operativa passo-per-passo per il controllo delle impurezze mutagene

Introduzione

Le impurezze mutagene rappresentano uno dei rischi più sensibili dal punto di vista regolatorio e tossicologico. A differenza delle impurezze classiche, anche quantità infinitesimali possono teoricamente aumentare il rischio di cancro. ICH M7 fornisce il quadro internazionale per identificarle, classificarle e controllarle. La guida Safety Guidelines ICH S fornisce esempi, template e casi studio indispensabili per applicare il modello in modo rigoroso.

Step 1: Identificazione delle impurezze

La prima fase è la più critica. Occorre analizzare l’intera sintesi dell’API e identificare:

• Reagenti potenzialmente mutageni (alchilanti, nitrosanti, epossidi).
• Intermedi con gruppi reattivi.
• Sottoprodotti noti o prevedibili.
• Impurezze di degradazione ragionevolmente possibili.
  La guida enfatizza l’uso di schemi di sintesi annotati e alberi decisionali.

Step 2: Analisi (Q)SAR

Per ogni impurezza potenziale senza dati sperimentali, si eseguono 2 modelli (Q)SAR:

• Modello rule-based (es. Derek Nexus).
• Modello statistico QSAR.
  Se entrambi negativi → Classe 5.
  Se positivo → Classe 3 o 2 a seconda della letteratura.

Step 3: Classificazione nelle 5 classi M7

Classe 1: mutagena + cancerogena (es. nitrosammine più potenti).
Classe 2: mutagena (Ames positiva) senza evidenza di cancerogenicità.
Classe 3: alert strutturale, dati insufficienti.
Classe 4: alert strutturale ma dati sperimentali negativi.
Classe 5: nessun alert.

Step 4: Determinazione dei limiti (AI, TTC, LTL)

ICH M7 introduce il concetto centrale di TTC = 1,5 µg/die, equivalente a un rischio di 1/100.000.
La guida analizza anche i limiti Less-Than-Lifetime (LTL):

• Terapia <1 mese → fino a 60 µg/die.
• Terapia <1 anno → circa 20 µg/die.
• Terapie 1–10 anni → circa 10 µg/die.

Step 5: Strategia di controllo (4 opzioni M7)

1. Option 1 – Test sul prodotto/API
2. Option 2 – Purging comprovato
3. Option 3 – Controllo sulle materie prime
4. Option 4 – Valutazione scientifica senza test

La scelta dipende dalla posizione dell’impurezza nella sintesi e dalla capacità di rimozione.

Attenzione a…

• Non considerare solo l’API: alcune impurezze si formano anche in formulazione.
• Le nitrosammine richiedono sempre valutazione dedicata.
• Evitare dichiarazioni generiche senza dati.

Come gestire una non conformità

Se un’impurezza mutagena supera il limite (AI/TTC):

1. Bloccare immediatamente il lotto.
2. Valutare l’esposizione cumulativa reale del paziente.
3. Confrontarsi con tossicologo qualificato.
4. Emettere CAPA su processo o controllo.
5. Notificare l’autorità se necessario.

Errori comuni e soluzioni

Errore: classi assegnate senza QSAR.
Soluzione: documentare sempre i due modelli QSAR.

Errore: limiti LTL applicati senza giustificazione posologica.
Soluzione: collegare sempre durata terapia / RCP

Errore: reliance eccessivo sul purging senza dati.
Soluzione: dimostrare sperimentalmente.

Best Practice GMP

• Integrare M7 nel change control.
• Riesaminare annualmente in PQR.
• Mantenere un file master delle impurezze mutagene.

Checklist sintetica

• Mappatura reagenti mutageni
• QSAR duale
• Classificazione M7
• Determinazione AI
• Strategia di controllo
• Documentazione audit-ready

Caso d’uso realistico

Un API sviluppato tramite reazione con alogenuro alchilico presenta un’impurezza classe 3. Livello stimato: 0,3 µg/die. La guida suggerisce di applicare direttamente il TTC senza eseguire un Ames, poiché il livello reale è già inferiore alla soglia e il rischio è trascurabile.

Conclusione

ICH M7 richiede rigore scientifico e documentale. Implementare correttamente il modello significa prevenire rischi tossicologici e ispezioni critiche. Approfondisci con la guida completa su GuideGxP.com