Chargenfreigabe: Wie die QP Annex 16 und QRM (Annex 20) anwendet
Audit-sichere Chargenfreigabe: Der Leitfaden der QP zu Annex 16 und QRM (Annex 20)
Die Einsamkeit der Qualified Person
Nur wenige Momente in der GMP-Welt tragen so viel Verantwortung wie jener, in dem die Qualified Person (QP) ihre Unterschrift zur Zertifizierung einer Charge leistet. Diese Unterschrift ist kein administrativer Akt; sie ist eine persönliche Erklärung, dass die Charge den GMP-Vorgaben und der Zulassung (MA) entspricht.
In der EU ist die QP der endgültige „Wächter“ der Qualität und der Patientensicherheit. Doch die QP kann nicht überall sein. Wie kann sie also eine Charge freigeben, die in einem CMO (Contract Manufacturing Organization) produziert wurde – tausende Kilometer entfernt? Wie geht sie mit einer geringfügigen Abweichung vom Dossier um, ohne die Lieferkette zu blockieren?
Die Antwort liegt in der kombinierten Anwendung zweier regulatorischer Säulen: Annex 16 (QP und Chargenfreigabe) und Annex 20 (Quality Risk Management – ICH Q9).
In Zeiten globaler Lieferketten und zunehmender behördlicher Überprüfung muss die QP das QRM nicht als theoretische Übung einsetzen, sondern als ihr zentrales Entscheidungswerkzeug, um den Freigabeprozess „audit-sicher“ zu machen.
🛡️ Annex 16: Der rechtliche und operative Schutzschild der QP
Annex 16 (Revision 2016) erkennt die Komplexität der modernen QP-Rolle an und liefert den Rahmen zur Bewältigung dieser Verantwortung. Von der QP wird nicht erwartet, dass sie Tests neu durchführt, sondern dass sie einem System vertraut. Ihre Aufgabe ist sicherzustellen, dass dieses System robust ist.
1. Das Problem der globalen Lieferkette: „Reliance on Third Parties“
Die QP sieht selten den gesamten Prozess. Annex 16 (Abschnitt 2) erlaubt der QP, sich auf GMP-Bewertungen Dritter zu stützen (z. B. auf die QP des CMO oder auf Auditoren).
Was Inspektoren suchen:
Ein „Quality Agreement“ allein reicht nicht. Ein Inspektor wird die QP fragen, wie sie die Zuverlässigkeit des Dienstleisters überprüft hat.
Audit-Proof Aktion:
Die QP muss Zugang zu Auditberichten kritischer Lieferanten haben und diese aktiv bewerten. Eine EMA-Q&A von 2025 hat sogar klargestellt, dass die QP eine „schriftliche Bewertung und Genehmigung“ dieser Berichte vorlegen muss. Es reicht nicht, dass der QA-Bereich ein Audit durchgeführt hat.
2. Das Import-Dilemma (MRA vs. Non-MRA)
Annex 16 macht Folgendes deutlich:
- Mit MRA (Mutual Recognition Agreement):
Die importierende QP kann sich auf das „Batch Certificate“ der äquivalenten QP im MRA-Land verlassen (z. B. Kanada). Kein vollständiger Retest notwendig. - Ohne MRA (z. B. Indien, China):
Die importierende QP trägt die volle Verantwortung. Jede Charge muss vollständig innerhalb der EU getestet werden (vollständige Qualitätsanalyse, API-Gehalt usw.).
Was Inspektoren suchen:
Sie prüfen, ob Chargen aus Nicht-MRA-Ländern tatsächlich vollständig in Europa nachgetestet wurden. Das Weglassen von Tests aus „Vertrauen“ in das CoA des Herstellers führt zu einem kritischen Befund.
🧠 Annex 20 (ICH Q9 R1): Das Entscheidungs-Gehirn der QP
Wenn Annex 16 definiert, was zu tun ist, definiert Annex 20 (ICH Q9) wie man denken soll. Die Revision ICH Q9 (R1) von 2023 enthält Konzepte, die wie maßgeschneidert für die QP erscheinen.
1. Umgang mit Subjektivität (Abschnitt 5.3)
Die QP muss häufig Entscheidungen auf Basis unvollständiger Daten treffen. Revision R1 erkennt an, dass „Bias“ und „Subjektivität“ ein Risiko darstellen.
Audit-Proof Aktion:
Die QP darf eine Entscheidung nicht nur auf „Erfahrung“ oder „Bauchgefühl“ stützen. Sie muss die Entscheidung dokumentieren, Daten nutzen, multidisziplinäre Teams einbeziehen und objektive Risikoskalen verwenden (keine willkürlichen FMEA-Punkte).
2. Das Kontinuum der Förmlichkeit (Abschnitt 5.1)
Nicht alle Risiken sind gleich. Annex 20 (R1) betont, dass der Formalitätsgrad des QRM zum Risiko passen muss.
Audit-Proof Aktion:
Die QP darf einen „schlanken“, aber dokumentierten QRM-Ansatz verwenden, wenn der Risiko-Impact gering ist (z. B. ein kleiner Druckfehler auf der Sekundärverpackung). Wichtig ist die Begründung.
3. Risiko der Produktverfügbarkeit (Shortage) (Abschnitt 6.1)
Ein zentrales Thema für die QP: Die Revision erkennt formell an, dass ein Arzneimittel-Shortage ein Patientensicherheitsrisiko darstellt.
Audit-Proof Aktion:
Die QP muss oft ein Qualitätsrisiko (z. B. eine geringe Abweichung) gegen das Risiko eines Shortages abwägen. ICH Q9 (R1) legitimiert ausdrücklich die Aufnahme des „Shortage-Risikos“ in die Bewertung.
⚖️ Praxisfall: Freigabe mit Abweichungen („Concession“)
Dies ist eines der kritischsten Inspektionsszenarien – hier treffen Annex 16 und Annex 20 direkt aufeinander.
Szenario:
Eine Charge ist fertig. Alle QC-Tests sind konform. Aber in der Produktion trat eine Abweichung auf: Ein Prozessparameter (z. B. Mischzeit) lag kurzzeitig außerhalb des in der Zulassung (MA) hinterlegten Bereichs. Das Endprodukt erfüllt dennoch alle Spezifikationen.
Was tun?
Fehler (vor Annex 16):
Charge einfach freigeben oder blockieren → Shortage.
Korrekte Vorgehensweise (Annex 16 + 20):
- Annex 16 (Abschnitt 3) erlaubt der QP die Bewertung „unerwarteter Abweichungen“.
- Die QP führt ein QRM durch (Annex 20), mit Fokus auf den Einfluss auf den Patienten.
- Die Analyse zeigt: Da die CQA erfüllt sind, ist das Risiko niedrig.
- Die QP dokumentiert den QRM und kann die Charge freigeben.
Wichtig:
Dies darf kein Routineverfahren sein. Eine CAPA ist erforderlich, und bei wiederholten Abweichungen muss der Zulassungsbereich (MA) per Variation aktualisiert werden.
Was Inspektoren prüfen:
Das „Concession Register“. Wenn es zu viele Freigaben mit Abweichungen gibt → kritischer Befund wegen Nichteinhaltung der Zulassung.
🚨 Audit Readiness: 4 Kritische Fehler für die QP
Aus Abschnitt 7.5 ergeben sich vier deutliche Warnsignale:
- Freigabe mit offenen OOS:
Die QP darf niemals eine Charge mit einem ungeklärten OOS freigeben. - „Papier-Audits“ von Dienstleistern:
Veraltete oder unvollständige Audits kritischer Lieferanten. QRM muss Auditfrequenzen definieren. - „Unsichtbare“ QP:
Eine QP, die nicht in Change Control, Abweichungsmanagement oder Rückrufen involviert ist. - Nicht geprüfte PQRs:
Die QP muss den Product Quality Review als zentrales QRM-Tool nutzen, um den Prozessstatus zu bestätigen.
✅ Fazit: Vom Einsamen Wächter zum Orchester-Dirigenten
Die Rolle der QP hat sich verändert. Sie ist nicht mehr ein isolierter Endkontrolleur, sondern ein „Dirigent“, der sicherstellen muss, dass das gesamte PQS harmonisch funktioniert.
- Annex 16 ist die Partitur (Verantwortlichkeiten).
- Annex 20 ist der Taktstock (Entscheidungsinstrument).
Um audit-sicher zu handeln, muss die QP zeigen, dass jede Entscheidung – besonders bei komplexen Chargen – durch einen dokumentierten, wissenschaftlichen und risikobasierten QRM-Prozess gestützt ist.
Unsere komplette operative Anleitung bietet der QP detaillierte Checklisten (Abschnitt 7.6) und QRM-Vorlagen (Abschnitt 8.6), um Entscheidungen nachvollziehbar zu dokumentieren und jede Inspektion souverän zu bestehen.