ISO 14644 vs GMP Anhang 1: Der Ultimative Leitfaden zur Compliance

Einleitung: GMP-Grade oder ISO-Klassen? Lassen Sie uns Klarheit schaffen

In der pharmazeutischen Produktion – insbesondere im sterilen Bereich – ist das Luftmanagement entscheidend. Der unsichtbare Feind heißt Kontamination, ob partikulär (nicht-lebend) oder mikrobiologisch (lebend). Um diesen Feind zu kontrollieren, stützt sich die Industrie auf zwei grundlegende Normenpfeiler: die ISO-14644-Reihe und, für Europa, den GMP-Anhang 1 (Herstellung steriler Arzneimittel).

Für viele Fachleute ist die Beziehung zwischen diesen beiden Dokumenten eine Quelle der Verwirrung. Es ist oft die Rede von Grade A, Grade B, aber auch von ISO 5 oder ISO 7. Sind diese Begriffe gleichbedeutend? Wenn ich nach ISO 14644 arbeite, erfülle ich automatisch die Anforderungen des Annex 1? Und was hat sich mit der Revision 2022 des Annex 1 in Bezug auf die berühmten 5-Mikrometer-Partikel geändert?

Diese Beziehung zu verstehen ist kein theoretisches Detail, sondern entscheidend für die Planung, Qualifizierung und Überwachung von Reinräumen, um kritische Beanstandungen bei EMA-, AIFA- oder FDA-Inspektionen zu vermeiden.

Fehler im Design oder ein nicht konformes Monitoring können zu Chargenverlusten, kostspieligen Umbauten der HLK-Anlagen oder im schlimmsten Fall zu Risiken für die Patientensicherheit führen.

Die Grundbeziehung: Was (GMP) vs. Wie (ISO)

Die einfachste und effektivste Art, die Beziehung zu verstehen, lautet:

• GMP Anhang 1 beschreibt, WAS erreicht werden muss.
  Er legt die regulatorischen Anforderungen für die sterile Produktion fest – also die maximal zulässigen Grenzwerte für partikuläre und mikrobiologische Kontamination – und teilt diese in Grade A, B, C und D ein. Grade A ist am saubersten (kritischer Bereich), Grade D am wenigsten.
• ISO 14644 beschreibt, WIE dies gemessen wird.
  Sie ist eine internationale technische Norm, die die Methodik zur Klassifizierung und Prüfung von Reinräumen anhand der Konzentration nicht-lebender Partikel festlegt. Sie definiert die ISO-Klassen 1 bis 9.

Der Annex 1 (Revision 2022) schafft selbst die Verbindung: Reinräume müssen gemäß ISO 14644-1 klassifiziert werden, um Probenahmestellen und Messmethoden zu bestimmen.

In der Praxis: Mit der ISO-14644-1-Methodik wird nachgewiesen, dass die GMP-Anforderungen des Annex 1 erfüllt sind.

Umrechnungstabelle: GMP-Grade vs. ISO-Klassen

Hinweis: Die Revision 2022 von Annex 1 führte den Grenzwert von 20 Partikeln/m³ (≥ 5 µm) in Grade A ein, wodurch dieser technisch einer ISO 4.8 entspricht – etwas strenger als ISO 5.

Die 5-Mikrometer-Herausforderung: Klassifizierung vs. Monitoring

Die bedeutendste Neuerung des Annex 1 (2022) betrifft den Umgang mit ≥ 5 µm-Partikeln in den Graden A und B – eine wissenschaftliche Angleichung an ISO 14644-1:2015.

• Das wissenschaftliche Problem (ISO 14644-1):
  In extrem sauberen Umgebungen (z. B. ISO 5) ist die Zahl der ≥ 5 µm-Partikel so gering (< 29/m³), dass statistische Probenahmen unzuverlässig werden. Ein einziger Fehlzähler (elektronisches Rauschen, zufälliges Ereignis) kann eine Klassifizierung fehlschlagen lassen.

• Die Lösung des Annex 1 (2022):
  Es wird klar zwischen Klassifizierung (Qualifizierung) und Überwachung (Monitoring) unterschieden:

  • Klassifizierung („at rest“): Die Zählung von ≥ 5 µm-Partikeln ist optional, wenn die Einhaltung bei ≥ 0,5 µm nachgewiesen wird. Ziel ist der Nachweis der korrekten Funktion der HLK-Anlage und der HEPA-Filter.

  • Monitoring („in operation“): Während der Produktion bleiben die ≥ 5 µm-Partikel verpflichtend und kritisch.

Warum?
Während des Betriebs stammen die ≥ 5 µm-Partikel häufig vom Personal oder Prozess, nicht von der Lüftung. Das Auftreten auch nur eines solchen Partikels gilt als Alarmereignis und erfordert eine Untersuchung.

Über ISO 14644-1 hinaus: Die gesamte Normenreihe zählt

Ein häufiger Fehler besteht darin, sich nur auf ISO 14644-1 (Klassifizierung) und ISO 14644-2 (Monitoring) zu stützen. Die komplette Reihe bietet jedoch das volle Werkzeugset für GMP-Konformität:

• ISO 14644-3 (Prüfmethoden):
  Beschreibt die Qualifizierungstests (OQ/PQ) von HLK-Systemen – HEPA-Integrität, Druckdifferenzen, Strömungsvisualisierung (Rauchtest), Erholzeit und Luftgeschwindigkeit.
• ISO 14644-4 (Design):
  Behandelt das Reinraumdesign: Layout, Materialien, Personen-/Materialfluss, Druckkaskaden.
• ISO 14644-5 (Betrieb):
  Legt das Verhalten im Reinraum fest: Bekleidung, Reinigungstechniken, Bewegungsrichtlinien, Materialhandhabung.
• ISO 14644-7 (Trenneinrichtungen):
  Relevant für Isolatoren und RABS, deren Design- und Prüfanforderungen beschrieben werden.

Karriereauswirkung: Vom Ausführer zum CCS-Experten

Die Annex-1-Revision 2022 führte das Konzept der Contamination Control Strategy (CCS) ein – ein strategisches Dokument, das alle Maßnahmen zur Kontaminationskontrolle beschreibt.

Ein Fachmann (QA, Validierung, Produktion), der versteht, wie sich die ISO-14644-Reihe in diese Strategie integriert, wird zu einer zentralen Referenzperson im Unternehmen. Er zählt nicht nur Partikel – er versteht warum, wo und was sie bedeuten.

FAQ – Häufige Fragen zu ISO 14644 und Annex 1

F1: Mein Reinraum ist ISO 7. Entspricht das Grade B oder C?
→ Es hängt vom Zustand ab: ISO 7 kann Grade B „in operation“ oder Grade C „at rest“ entsprechen. Der Zustand muss immer angegeben werden.

F2: Muss ich meinen Reinraum jedes Jahr neu klassifizieren?
→ Ja. Annex 1 und ISO 14644-2 verlangen eine regelmäßige Reklassifizierung – üblicherweise jährlich für Grade A/B und alle zwei Jahre für C/D; Annex 1 empfiehlt eine jährliche Überprüfung.

F3: Wenn ich einen Isolator (Grade A) benutze, welchen Hintergrund-Grad benötige ich?
→ Bei geschlossenen Isolatoren genügt ein Hintergrund von Grade D. Bei RABS (offen) ist mindestens Grade B erforderlich.

F4: Deckt die ISO 14644 auch mikrobiologisches Monitoring ab?
→ Nein. ISO 14644 befasst sich nur mit nicht-lebenden Partikeln. Die mikrobiologische Überwachung wird im Annex 1 (Grenzwerte in KBE/m³) und in der ISO-14698-Reihe geregelt.

Fazit

ISO 14644 und GMP Annex 1 stehen nicht im Widerspruch, sondern ergänzen sich.
Annex 1 legt die Qualitätsziele fest (Grade), während die ISO-14644-Reihe die technischen Methoden (Klassen und Prüfverfahren) bereitstellt, um diese Ziele zu erreichen und zu belegen.

Das Verständnis des Unterschieds zwischen Klassifizierung und Monitoring, insbesondere für ≥ 5 µm-Partikel, ist heute eine Grundvoraussetzung für das sichere und regelkonforme Management steriler Bereiche.

Für eine praxisorientierte Anleitung zur Durchführung aller ISO-14644-Tests (vom Rauchtest bis zur HLK-Qualifizierung) und zur Entwicklung eines Monitoringsystems gemäß der neuen Revision des Annex 1 finden Sie den vollständigen „Operativen Leitfaden zur ISO-14644-Reihe“ auf GuideGxP.com.