Überwachung von Reinräumen (ISO 14644-2) und Management der 5-µm-Partikel gemäß Annex 1
Überwachung von Reinräumen: Audit-sicher mit ISO 14644-2 und Annex 1 (2022)
Vom statischen Qualifizierungsnachweis zur dynamischen Kontrolle
Eine Reinraumklassifizierung „at rest“ gemäß ISO 14644-1 durchzuführen, ist wie die Inspektion eines Rennwagens im Stand: Sie beweist, dass er technisch einwandfrei ist, solange er nicht fährt. Die wahre Herausforderung beginnt jedoch erst auf der Strecke – während der Produktion („in operation“).
Wie stellt man sicher, dass die Reinraumumgebung auch während der laufenden Tätigkeiten unter Kontrolle bleibt, wenn die Hauptquelle der Kontamination – das Personal – anwesend ist?
Die Antwort lautet: Umgebungsmonitoring.
Dies ist nicht mehr Aufgabe der ISO 14644-1 (Klassifizierung), sondern der ISO 14644-2 (Monitoring) und steht im Zentrum der neuen Revision des Annex 1 (2022).
Inspektoren von EMA und FDA richten heute eine nahezu manische Aufmerksamkeit auf das Monitoring in operation. Ein jährliches Qualifikationszertifikat reicht längst nicht mehr aus: Sie wollen Trenddaten, einen risikobasierten Monitoringplan und klar aufgezeigt bekommen, wie Alarmmeldungen gehandhabt werden.
Ein schwaches Monitoringprogramm oder ein unsauberes Management der Partikel ≥5 µm (eine der kritischsten Neuerungen des Annex 1 2022) führt schnell zu Major- oder sogar Critical-Findings.
ISO 14644-2: Die Säulen eines robusten Monitoringplans
Die ISO 14644-2 liefert die methodische Struktur zur Erstellung eines effektiven Environmental Monitoring Program. Sie sagt nicht was zu überwachen ist (das macht der Annex 1), sondern wie.
1. Risikobasierter Ansatz (Risk-Based Approach)
Monitoring erfolgt nicht zufällig. ISO 14644-2 verlangt eine Risikoanalyse (z. B. FMEA), um zu bestimmen:
Wo überwacht wird:
Probenahmepunkte dürfen nicht „bequem“, sondern müssen dort platziert werden, wo das Risiko für das Produkt am höchsten ist (z. B. unmittelbar beim Abfüllpunkt, in Türbereichen oder an Stellen intensiver menschlicher Aktivität).
Was überwacht wird:
Neben Partikeln auch Parameter, die auf eine Verschlechterung hinweisen (z. B. Druckdifferenzen, Luftströmungen).
Wie häufig überwacht wird:
- Grade A: Kontinuierliche Partikelüberwachung (Annex-1-Pflicht).
- Grade B: Kontinuierlich oder sehr häufig während der Operation.
- Grade C/D: Periodisch, abhängig von der Aktivität.
2. Festlegung von Alert- und Action-Leveln
Ein zentrales GMP-Prinzip, gefordert von ISO 14644-2 und Annex 1.
Die Klassifizierungsgrenzen (z. B. 3520 part/m³ für ISO 5) sind nicht die Monitoringgrenzen!
Action Level:
Der maximale Grenzwert. Bei Überschreitung:
- Alarm
- formelle Abweichung
- Ursachenanalyse
- Bewertung der Chargenauswirkung
(Beispiel: Für Grade A oft >0 Partikel ≥0,5 µm.)
Alert Level:
Ein interner Frühwarnwert.
Wenn überschritten, deutet dies auf eine negative Tendenz hin (z. B. schlechter werdende Reinigung, Filterbelastung). Erfordert keine sofortige Abweichung, aber eine Untersuchung.
Was Inspektoren erwarten:
Dass die Levels begründet, statistisch validiert und mit klaren Maßnahmen verknüpft sind.
Die Herausforderung des Annex 1 (2022): Umgang mit Partikeln ≥5 µm
Die Revision 2022 hat große Verwirrung bezüglich der Partikel ≥5 µm erzeugt.
Für die Klassifizierung „at rest“ wurden die Anforderungen gelockert, aber für das Monitoring „in operation“ bleiben sie entscheidend.
Kernanforderung des Annex 1 (2022)
Der Annex 1 erkennt an, dass in Grade A während des Monitorings seltene Ereignisse ≥5 µm auftreten können (z. B. elektronisches Rauschen, Streulicht).
Aber jedes dieser Ereignisse muss untersucht werden.
Action Target für Grade A:
20/m³ für ≥5 µm.
Aber praktisch erwartet man 0 Ereignisse während der Operation.
Ein einzelnes Ereignis ist nicht zwangsläufig kritisch, aber:
Mehrere Ereignisse in derselben Charge = Trend = Abweichungspflicht.
Wie lassen sich kritische Findings bei ≥5 µm vermeiden?
Typischer Fehler:
Das PMS in Grade A auf Action = 20 part/m³ einstellen – und alle Alarme darunter ignorieren.
Inspektorfeststellung:
„Das Unternehmen untersucht keine ≥5-µm-Ereignisse. Der Trend zeigt 5 Ereignisse innerhalb einer Charge, aber keine Analyse wurde durchgeführt.“
Audit-Ready-Lösung:
- CCS: Die Contamination Control Strategy muss klare Regeln für ≥5 µm enthalten.
- PMS-Einstellungen:
-
Alert Level: 1 Partikel
-
Action Level: Ereignisse mehrfach oder >5 innerhalb einer Charge
-
- SOP: Klare operative Vorgaben:
-
-
Bei 1 Partikel: Visuelle Prüfung, Funktionscheck, Trendreview am Chargenende
-
Bei mehreren Partikeln: Aktivität stoppen, QA informieren, Abweichung eröffnen
-
Audit Readiness: Die Contamination Control Strategy (CCS)
Die ISO-Reihe 14644 liefert die technischen Grundlagen für die CCS, das zentrale Dokument des Annex 1 (2022).
Für das Audit bereitzuhalten:
- CCS (strategisches Hauptdokument)
- Monitoring Plan:
-
Karten der Probenahmepunkte (Partikel & Mikro)
-
Risikobegründung
-
Frequenzen
-
Alert & Action Levels (≥0,5 µm und ≥5 µm)
-
- SOP Monitoring
- SOP Alarm- & Abweichungsmanagement
- Trend Reports
- Beispiele realer Abweichungen inkl. CAPA
Box: Typischer Fehler (ISO/TR 14644-21) vs. Korrekturmaßnahme
Fehler:
Sehr lange Probenahmeschläuche (5–10 m) mit engen Kurven.
Risiko (ISO-21):
Große Partikel (≥5 µm) setzen sich im Schlauch ab → das PMS zeigt ständig null, auch bei realer Kontamination.
Korrekturmaßnahme:
- Schlauch so kurz wie möglich (<1–2 m)
- Keine engen Biegungen
- Probenahmestelle genau am Risikopunkt
- Dokumentierte Begründung im Monitoringplan
Fazit
Die Klassifizierung (ISO 14644-1) ist statisch. Das Monitoring (ISO 14644-2) ist dynamisch. Die modernen GMP – insbesondere Annex 1 (2022) – konzentrieren sich auf die dynamische Kontrolle, denn genau dort findet die eigentliche Produktion statt.
Audit-ready zu sein bedeutet, den Fokus von der reinen „jährlichen Konformität“ (der Klassifizierung) auf ein „kontinuierliches Risikomanagement“ (das Monitoring) zu verlagern. Ein risikobasiertes Monitoring-Programm mit klar definierten Alert-/Action-Grenzen und einer wissenschaftlich fundierten Bewertung der Kritikalität von Partikeln ≥5 µm ist der stärkste Nachweis dafür, dass das Unternehmen seine Contamination Control Strategy vollständig unter Kontrolle hat.
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