ISO 14644 vs. BPF Annexe 1 : Le guide définitif de la conformité

Introduction : Normes BPF ou classes ISO ? Faisons le point.

Dans le secteur pharmaceutique, et plus particulièrement en milieu stérile, la gestion de l'air est primordiale. L'ennemi invisible est la contamination, qu'elle soit particulaire (non viable) ou microbiologique (viable). Pour la maîtriser, l'industrie s'appuie sur deux piliers réglementaires : la série de normes ISO 14644 et, pour l'Europe, l'annexe 1 des BPF (Fabrication de médicaments stériles).

Pour de nombreux professionnels, la relation entre ces deux documents est source de confusion. On entend parler de « grade A » et de « grade B », mais aussi d’« ISO 5 » et d’« ISO 7 ». S’agit-il de la même chose ? Si je suis conforme à la norme ISO 14644, suis-je automatiquement conforme à l’annexe 1 ? Et qu’est-ce qui a changé avec la révision de 2022 de l’annexe 1 concernant les fameuses particules de 5 microns ?

Comprendre cette relation n'est pas un exercice théorique. Il est essentiel de concevoir, de qualifier et de surveiller correctement les salles blanches, afin d'éviter les anomalies critiques lors des inspections de l'EMA, de l'AIFA ou de la FDA.

Une conception ou une surveillance inadéquate qui ne répond pas aux exigences réglementaires peut entraîner des rejets de lots, des rénovations coûteuses du système CVC et, dans le pire des cas, des risques pour la sécurité des patients.

La relation fondamentale : Quoi (BPF) vs. Comment (ISO)

La distinction la plus simple et la plus efficace pour comprendre cette relation est la suivante :

• L’annexe 1 des BPF indique ce que vous devez réaliser.

Elle définit les exigences réglementaires en matière de production stérile. Elle établit les niveaux maximaux de contamination (particulaire et microbiologique) autorisés pour différentes activités, en les classant en quatre catégories : A, B, C et D. La catégorie A correspond à la plus grande propreté (zone critique), la catégorie D à la plus faible (zone de support).

• La norme ISO 14644 indique COMMENT la mesurer.

Il s'agit d'une norme technique internationale qui définit la méthodologie de classification et de contrôle des salles blanches basée uniquement sur la contamination particulaire (non viable). Elle définit les classes ISO (1 à 9).

L’annexe 1 elle-même (révision de 2022) établit le lien, indiquant explicitement que les salles blanches doivent être classées selon l’ISO 14644-1 pour déterminer le nombre de points d’échantillonnage et la méthodologie ¹ .

En pratique : vous utilisez la méthode ISO 14644-1 pour démontrer que vous avez satisfait aux exigences de l’annexe 1 des BPF.

Tableau de conversion : Normes BPF vs. Classes ISO

L’annexe 1 fournit un tableau (mis à jour en 2022) qui relie les grades BPF aux limites de particules des classes ISO.

Qualité BPF	État	Particules ≥0,5 μm/m3	Particules ≥ 5 μm/m3	classe ISO environ.
Note A	Au repos / Oper.	3 520	20	ISO 4.8 (plus sévère que l'ISO 5)
Note B	Au repos	3 520	29	ISO 5
Note B	En fonctionnement	352 000	2 900	ISO 7
Note C	Au repos	352 000	2 900	ISO 7
Note C	En fonctionnement	3 520 000	29 000	ISO 8
Note D	Au repos	3 520 000	29 000	ISO 8
Note D	En fonctionnement	Indéfini*	Indéfini*	(Surveillance uniquement)

Remarque : La révision de 2022 de l'annexe 1 a introduit la limite de 20 particules/m³ (pour $\ge5~\mu m$) dans la catégorie A, ce qui en fait techniquement une « ISO 4.8 », légèrement plus stricte que la norme ISO 5 ² classique.

Le défi des 5 microns : classification ou surveillance ?

La nouveauté la plus discutée introduite par la révision de 2022 de l'annexe 1 concerne la gestion des particules $\ge5~\mu m$ de grade A et B. Ce point découle d'un alignement scientifique avec la norme ISO 14644-1:2015 elle-même.

Le problème scientifique (ISO 14644-1) :

La norme ISO reconnaît que, dans les environnements ultra-propres (tels que l'ISO 5), la concentration de particules ≥ 5 µm est si faible (par exemple, < 29/m³) que l'échantillonnage statistique devient peu fiable. Un seul faux positif (dû au bruit de l'instrument électronique ou à un événement aléatoire) peut entraîner un échec de la classification³.

La solution de l’annexe 1 (2022) :

L’annexe 1 a reconnu cette importance scientifique et a introduit une distinction cruciale44 :

1. Classification (Qualification initiale) : Pour la classification formelle de niveau A/B (activité de qualification initiale ou périodique « à l’arrêt »), le seuil de particules ≥ 5 µm n’est plus déterminant et peut être facultatif, sous réserve de la démonstration de la conformité au seuil ≥ 0,5 ^µm . L’objectif de la classification est de démontrer que le système de chauffage, de ventilation et de climatisation (CVC) et les filtres HEPA fonctionnent conformément à leur conception (état « à l’arrêt »).
2. Surveillance (en fonctionnement) : Pour la surveillance pendant la production (état « en fonctionnement »), les particules $\ge5~\mu m$ restent obligatoires et fondamentales ⁶⁶ .

Pourquoi cette distinction ?

En production, la source des particules (souvent porteuses de microbes) n'est pas le filtre HEPA, mais l'opérateur ou le procédé. La détection d'un seul incident de ce type lors de la surveillance en cours de production n'est plus considérée comme un simple « bruit statistique », mais comme un signal d'alarme critique (par exemple, un mouvement brusque de l'opérateur, un problème de tenue de travail) nécessitant une investigation.

Au-delà de la norme ISO 14644-1 : l’importance de la série complète

Une erreur fréquente consiste à se limiter aux normes ISO 14644-1 (Classification) et ISO 14644-2 (Surveillance). Or, la série ISO 14644 offre bien plus, en fournissant des outils pratiques pour la conformité aux BPF.

• ISO 14644-3 (Méthodes d'essai) :

Il s'agit de la norme de qualification des systèmes CVC (OQ/PQ). Elle définit comment réaliser les essais essentiels requis (implicitement ou explicitement) par l'annexe 1 :

• Test d'intégrité du filtre HEPA (Essentiel)
• Mesure des différentiels de pression entre les pièces
• Visualisation des flux ( test de fumée )
• Test du temps de récupération
• Mesure de la vitesse de l'air (dans les flux unidirectionnels de classe A)
• ISO 14644-4 (Conception) :

Guide la conception de la salle blanche : agencement, matériaux de construction (lisses, nettoyables, non poreux), flux de personnel et de matériaux, cascades de pression8.

• ISO 14644-5 (Opérations) :

Définit les « règles de comportement » dans la salle blanche : procédures d’habillage, techniques de nettoyage, comportement du personnel (mouvements lents), gestion des matériaux 9.

• ISO 14644-7 (Dispositifs de séparation) :

Ce document est extrêmement important pour l'annexe 1, qui encourage l'utilisation d'isolateurs et de systèmes RABS. Cette norme définit les exigences de conception et d'essai de ces barrières.

Impact sur la carrière : De l'artiste à l'expert CCS

La révision de 2022 de l’annexe 1 a introduit le concept global de stratégie de contrôle de la contamination (SCC) . La SCC est un document stratégique qui décrit toutes les mesures mises en œuvre pour contrôler la contamination.

Un professionnel (assurance qualité, validation, production) qui maîtrise l' intégration de la série ISO 14644 (conception, essais, classification, surveillance, exploitation) dans la mise en place du CCS devient un acteur clé au sein de l'entreprise. Il ne se contente pas de « compter les particules », il comprend pourquoi , où et comment exploiter ces données.

FAQ : Foire aux questions sur la norme ISO 14644 et son annexe 1

Q1 : Ma salle blanche est « ISO 7 ». Cela correspond-il à la classe B ou C ?

Cela dépend de l'état. Une zone ISO 7 (limites ≥ 0,5 µm) peut correspondre à un état de classe B « en fonctionnement » OU à un état de classe C « au repos »¹¹. Il est essentiel de toujours préciser l'état (au repos / en fonctionnement) lors d'une comparaison.

Q2 : Dois-je reclasser ma salle blanche chaque année ?

Oui. L’annexe 1 (et la norme ISO 14644-2) exige une reclassification périodique (généralement annuelle pour les classes A/B, ou tous les 2 ans pour les classes C/D, mais l’annexe 1 préconise une reclassification annuelle) afin de confirmer que le système CVC fonctionne toujours correctement (à l’arrêt).¹² Ceci est différent de la surveillance, qui est continue et fréquente.

Q3 : Si j'utilise un isolateur (grade A), quel grade doit être la pièce (arrière-plan) ?

L'annexe 1 (et la norme ISO 14644-7) précise que si l'isolateur fonctionne en mode « fermé » (jamais ouvert pendant le processus), le milieu peut être de classe D. S'il s'agit d'un RABS (qui peut s'ouvrir), le milieu doit être au moins de classe B13.

Q4 : La norme ISO 14644 couvre-t-elle également la surveillance microbiologique ?

Non. La série ISO 14644 se concentre sur les particules (non viables)14. Le contrôle de la biocontamination (microbes) est couvert par l'Annexe 1 (qui donne des limites en UFC/m³ et par plaque) et, techniquement, par la série ISO 14698 (Contrôle de la biocontamination).

Conclusion

Les normes ISO 14644 et l'annexe 1 des BPF ne sont pas contradictoires ; elles se complètent. L'annexe 1 définit les objectifs de qualité pour la fabrication stérile (les grades), tandis que la série de normes ISO 14644 fournit les outils techniques (les classes et les méthodes d'essai) permettant d'atteindre et de démontrer ces objectifs.

Comprendre la distinction cruciale entre classification et surveillance, en particulier pour les particules $\ge5~\mu m$, est aujourd'hui l'exigence minimale pour gérer une zone stérile de manière conforme et efficace.

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