Guide pratique des BPF : Intégrité des données (ALCOA+) et validation des procédés

Le défi quotidien du responsable de production

Pour un responsable de production pharmaceutique, le quotidien consiste à trouver un équilibre entre efficacité de production et rigueur réglementaire. Deux piliers assurent cet équilibre : une documentation irréprochable (intégrité des données) et des processus fiables (validation).

Gérer un service de production conforme aux BPF implique de s'assurer que chaque action critique est définie par une procédure, exécutée correctement, consignée avec exactitude et que l'ensemble du processus est prévalidé. Mais comment ces concepts se traduisent-ils en pratique ? Ce guide pratique explique comment maîtriser la documentation et le cycle de vie de la validation.

Phase 1 : Maîtriser la documentation (BPR et ALCOA+)

Le principe des BPF (« Ce qui n'est pas documenté n'existe pas ») est fondamental. La documentation de production constitue la preuve légale de la conformité du lot.

La hiérarchie des documents :

• Dossier de lot maître (MBR) : Il s’agit de la « recette » de référence, approuvée par le service AQ/AR. Il contient toutes les instructions, les paramètres et les spécifications.
• Dossier de production par lot (DPB) : Il s’agit de la copie contrôlée du dossier de production de lots (DPL) compilée pendant la production. C’est le registre de production par lot.
• Journal de bord : Il s'agit des enregistrements relatifs à l'équipement (nettoyage, utilisation, entretien) et aux environnements (températures, pressions).
• SOP (procédures opérationnelles standard) : Celles-ci détaillent comment effectuer des tâches spécifiques (par exemple, « SOP de nettoyage du réacteur R-101 »).

Étape 1.1 : Garantir l’intégrité des données (ALCOA+) Le défi n’est pas seulement de « rédiger », mais de « rédiger correctement ». Les autorités (FDA, EMA, AIFA) sont intransigeantes quant à l’intégrité des données. Le responsable de production doit former l’équipe aux principes ALCOA+ .

• Attribuable (Attribuable) : Qui a fait quoi ? (Chaque entrée doit être signée/initialisée et datée.)
• Lisible : Écriture claire, encre indélébile (pas de crayon !).
• Contemporain : Les données doivent être enregistrées au fur et à mesure que l'action se produit, et non à la fin du quart de travail ou le lendemain.
• Original : Le BPR et les journaux de bord sont les documents originaux (ou des copies certifiées conformes).
• Précision : Les données doivent être correctes (par exemple, la balance doit être calibrée).
• + (Plus) : Complet (sans espace blanc), Cohérent (cohérent entre eux), Durable (durable, stocké en toute sécurité), Disponible (disponible pour inspection).

Attention aux erreurs courantes d'intégrité des données à éviter

• Antidatation : signer aujourd’hui avec la date d’hier. Il s’agit d’une fraude et d’une infraction grave.
• Corrections incorrectes : utilisez du correcteur liquide ou gribouillis. La règle des BPF est la suivante : tracez un trait sur les données incorrectes, inscrivez les données correctes à côté, puis ajoutez vos initiales et la date (et une justification si nécessaire).
• Espaces vides : Laissez les champs vides. Si une étape n’est pas applicable, barrez-la avec la mention « N/A » et signez.
• Enregistrements « pratiques » : notez les données sur des bouts de papier ou des gants, puis reportez-les lisiblement sur le BPR. L’enregistrement original est le bout de papier, qu’il convient de joindre (ou mieux encore, enregistrez directement sur le BPR).

Étape 1.2 : Examen critique du dossier de lot (pré-AQ) Le responsable de production (ou son supérieur hiérarchique désigné) doit effectuer un examen initial du dossier de lot avant de le transmettre à l’assurance qualité. Cette étape permet de détecter les erreurs mineures et de démontrer la maîtrise du processus.

Meilleures pratiques BPF : Liste de contrôle pour l’examen des BPR (basée sur la liste de contrôle B)

* [ ] Exhaustivité : Toutes les pages sont-elles présentes et numérotées ? * [ ] Signatures : Chaque étape est-elle signée (et double signature pour vérification, si nécessaire) et datée ? * [ ] Matières premières : Les lots de matières premières utilisés sont-ils corrects et approuvés ? * [ ] Paramètres critiques : Les températures, les durées et les pressions ont-elles été enregistrées et sont-elles conformes aux limites spécifiées par le BPR ? * [ ] Contrôles en cours de fabrication : Les résultats (par exemple, poids des comprimés, pH) sont-ils enregistrés et conformes ? * [ ] Rendements : Les calculs de rendement sont-ils corrects et conformes aux limites attendues ? * [ ] Cohérence : Les registres (par exemple, nettoyage des machines) sont-ils joints et cohérents avec les dates du BPR ? * [ ] Écarts : Des écarts ont-ils été constatés et consignés ? Le rapport d’enquête est-il joint (ou référencé) ?

Phase 2 : Gérer le cycle de vie de la validation (VMP)

Un processus ne peut être exécuté sans avoir été préalablement validé (Plan directeur de validation – PDD). Le responsable de production est propriétaire des équipements et du processus et est donc chargé de réaliser les validations.

Étape 2.1 : Qualification des équipements (IQ, OQ, PQ) À l’arrivée d’un nouvel équipement (par exemple, un lyophilisateur ou une machine à blisters) :

1. Qualification de l'installation (QI) : Le responsable de production assiste l'équipe dans la vérification de la conformité de l'installation : la machine est-elle bien celle commandée ? Les matériaux en contact avec le produit sont-ils conformes (par exemple, acier 316L) ? Les utilités (air, vapeur, électricité) sont-elles raccordées conformément au schéma (P&ID) ? Les instruments sont-ils étalonnés ?
2. Qualification opérationnelle (QO) : vérifie que la machine fonctionne au ralenti conformément aux spécifications. Le responsable désigne des opérateurs pour tester les alarmes, les vitesses, les températures, les boutons d’arrêt d’urgence, etc.
3. Qualification des performances (QP) : Il s’agit du test le plus réaliste. Le responsable planifie des essais par lots (souvent trois consécutifs) avec le produit réel (ou un placebo représentatif) afin de démontrer que l’usine produit systématiquement un résultat conforme dans des conditions opératoires standard.

Étape 2.2 : Validation du procédé (PPQ) – Démontre que le procédé de production (la « recette ») fonctionne. Le responsable planifie les trois lots de validation prospective (PPQ), en veillant à un échantillonnage intensif pour démontrer la constance (par exemple, des échantillons au début, au milieu et à la fin de la compression).

Étape 2.3 : Validation du nettoyage Il s'agit de l'une des zones les plus critiques et les plus inspectées pour éviter la contamination croisée.

• Action : Le responsable collabore pour définir la procédure de nettoyage (SOP) et le « pire cas » (le produit le plus difficile à nettoyer ou le plus actif/toxique).
• Exécution : Supervise l'exécution des cycles de nettoyage (souvent 3 répétitions) après le pire cas de produit.
• Échantillonnage : Garantit que les opérateurs effectuent correctement l'échantillonnage de validation (écouvillons sur les endroits difficiles à nettoyer et échantillons d'eau de rinçage) à envoyer au contrôle qualité.

Que faire en cas de non-conformité (échec de validation) ? Si un test de validation échoue (par exemple, si le milieu de remplissage dans la zone stérile est contaminé ou si un écouvillon de nettoyage présente des résidus hors limites), le responsable de production doit :

1. Arrêt : Cessez immédiatement l'utilisation de l'équipement ou du procédé.
2. Enquêter : Ouvrir un rapport d'écart et collaborer avec l'assurance qualité/validation pour en trouver la cause première (par exemple, non-respect des procédures opératoires normalisées de nettoyage, conception de machine incorrecte, erreur de l'opérateur).
3. Correct (CAPA) : Mettre en œuvre des actions correctives (par exemple, recycler le personnel, modifier les procédures opératoires normalisées de nettoyage, réparer l'équipement).
4. Répéter : Relancer le test de validation (ou le protocole complet) pour démontrer que la correction a été efficace.

Conclusion

La gestion opérationnelle d'un département BPF repose sur l'intégrité de la documentation (ALCOA+) et la robustesse des processus (validation). Le responsable de production est chargé de garantir la solidité de ces deux piliers, de former le personnel à la saisie rigoureuse des données et de superviser l'exécution des protocoles de qualification.

Pour obtenir des listes de contrôle opérationnelles détaillées pour l'examen des dossiers de lots, la gestion des pistes d'audit et la préparation des inspections, consultez le « Guide technique du responsable de la fabrication » sur GuideGxP.com.