Dossier CTD/eCTD : Guide pratique étape par étape pour l’enregistrement

Le dossier d'enregistrement en tant que produit fini

Pour un professionnel des affaires réglementaires, le produit final de son travail n'est pas le médicament, mais le dossier d'enregistrement. Avant l'harmonisation internationale, soumettre un médicament à différents pays impliquait la préparation de dossiers totalement différents, avec des formats et des exigences spécifiques à chaque pays. Un véritable casse-tête logistique et une perte de temps considérable.

Tout a changé avec l'introduction de la directive ICH M4 , qui a normalisé le format du Document Technique Commun (CTD) . Aujourd'hui, le CTD (et sa version électronique, l'eCTD) est le format universel accepté par l'EMA, la FDA, la PMDA japonaise et de nombreuses autres autorités. La maîtrise de sa structure et de sa gestion (son cycle de vie ) constitue une compétence opérationnelle fondamentale pour tout attaché réglementaire.

Ce guide pratique examine étape par étape comment constituer, soumettre et tenir à jour un dossier CTD/eCTD.

Phase 1 : Choix de la stratégie (Procédure d'autorisation)

Avant même la rédaction du module 1, la décision la plus importante concerne le mode de soumission de la candidature. En Europe, le responsable de l’étude doit définir la stratégie :

1. Procédure centralisée (PC) : une seule demande est soumise à l’EMA. Si elle est approuvée, l’autorisation de mise sur le marché (AMM) est valable dans toute l’UE. Elle est obligatoire pour les médicaments innovants (biotechnologies, thérapies avancées, médicaments orphelins).
2. Procédure décentralisée (PD) : La demande est soumise simultanément à plusieurs pays de l'UE, en choisissant un État membre de référence (EMR) qui dirige l'évaluation.
3. Procédure de reconnaissance mutuelle (PRM) : Elle est utilisée si vous possédez déjà un AIC dans un État membre de l'UE (EMR) et que vous souhaitez l'étendre à d'autres pays (États membres concernés - EMC).
4. Procédure nationale (PN) : Rarement utilisée pour les nouveaux produits, elle est limitée aux médicaments destinés uniquement au marché national.

Le choix dépend de la nature du produit, de la stratégie commerciale et du calendrier souhaité.

Phase 2 : Constitution du dossier (Les 5 modules CTD)

Le cœur du travail d'assistant de recherche consiste à assembler les milliers de pages de données scientifiques selon la structure rigide du CTD. Voici le contenu de chaque module :

Module 1 : Informations administratives et régionales

Il s'agit du seul formulaire non harmonisé . Il contient des informations spécifiques à la région dans laquelle il est soumis :

• Formulaire de demande (par exemple, le formulaire électronique de demande en Europe).
• Informations concernant le demandeur et les sites de production (certificats BPF, licences).
• Proposition d'étiquetage : Résumé des caractéristiques du produit (RCP), notice d'emballage (PL ou PIL) et étiquettes.
• Déclarations (par exemple, conformité pédiatrique, médicament orphelin, etc.).

Module 2 : Résumés (Aperçu et synthèse)

C'est la forme la plus stratégique, celle que les évaluateurs lisent en premier pour se faire une idée du médicament.

• 2.3 Résumé global de la qualité (QOS) : Le résumé de toutes les données de qualité (CMC) du module 3.
• 2.4 Aperçu non clinique : Évaluation critique des études de toxicologie et de pharmacologie.
• 2.5 Aperçu clinique : Le résumé le plus important, qui présente l'analyse critique du rapport bénéfice/risque basée sur des données cliniques.
• 2.6/2.7 Résumés non cliniques/cliniques : Résumés tabulaires plus détaillés des études.

Module 3 : Qualité (CMC - Chimie, Fabrication et Contrôles)

Il s'agit du module technico-pharmaceutique. Il décrit le processus de fabrication et de contrôle du médicament.

• 3.2.S (Substance) : Données sur l'ingrédient actif (API) : production, spécifications, impuretés, stabilité.
• 3.2.P (Produit) : Données sur le produit fini : développement pharmaceutique, formulation, procédé de fabrication, contrôles du produit fini, études de stabilité (selon ICH Q1).

Module 4 : Études non cliniques (sécurité)

Contient tous les rapports complets des études précliniques (BPL).

• Pharmacologie (primaire et secondaire).
• Pharmacocinétique (ADME).
• Toxicologie (dose unique, dose répétée, génotoxicité, cancérogénicité, toxicité pour la reproduction).

Module 5 : Études cliniques (Efficacité)

Contient des rapports d'études cliniques complets (CSR) de toutes les études humaines (GCP), conformément à la norme ICH E3.

• Études de pharmacologie clinique (Phase I).
• Études d’efficacité et de sécurité (phases II et III, les études pivots ).
• Toutes les études post-commercialisation, le cas échéant.

Attention aux incohérences entre les modules ! Une erreur fatale, qui entraîne inévitablement une liste de questions , est l’incohérence. Si la posologie mentionnée dans le module 1 (RCP) ne correspond pas à celle testée dans le module 5 (Études cliniques), ou si les spécifications du module 2.3 (QOS) ne correspondent pas à celles du module 3 (Qualité), l’ensemble du dossier perd toute crédibilité. L’attaché de presse doit effectuer une vérification croisée minutieuse.

Phase 3 : Gestion des soumissions et des évaluations

Une fois le dossier constitué (aujourd'hui presque exclusivement au format eCTD), il est envoyé aux autorités via des portails dédiés (par exemple CESP en Europe).

Commence alors la phase d'évaluation, un dialogue étroit avec les autorités :

1. Validation : L’autorité vérifie que le dossier est techniquement complet.
2. Phase d'évaluation (arrêt du chronomètre) : Les évaluateurs analysent le dossier et préparent une liste initiale de questions (Liste de questions - LoQ, ou lettres de carence).
3. Réponse aux questions de qualification : Le délai d’évaluation est suspendu. L’entreprise, coordonnée par l’autorité réglementaire, dispose d’un délai déterminé (par exemple, de 3 à 6 mois) pour répondre aux questions en fournissant des données ou des justifications supplémentaires.
4. Évaluation finale : Si les réponses sont satisfaisantes, la demande est approuvée. Dans le cas contraire, une deuxième série de questions (Liste des points en suspens – LPS) peut être posée, ou, dans le pire des cas, une opinion négative peut être émise.

Phase 4 : Gestion du « cycle de vie » (variations et renouvellements)

L'autorisation n'est pas une fin, c'est un début. Un médicament évolue constamment : changement de site de production, mise à jour des méthodes d'analyse, ajout d'une indication ou d'une mise en garde relative à la sécurité. Chaque modification doit être signalée et approuvée.

Il s'agit de la gestion du cycle de vie , gérée par le biais de modifications réglementaires (dans l'UE, règlement 1234/2008) :

• Type IA/IAIN (Mineur) : Modifications mineures à impact minimal (ex. : correction d’une faute de frappe). Elles sont souvent simplement signalées.
• Type IB (Mineur) : Modifications nécessitant une notification et une approbation « tacite » (par exemple, une modification mineure dans un processus de fabrication).
• Type II (Majeur) : Modifications ayant un impact significatif (par exemple, ajout d’une indication, modification des spécifications). Nécessite une évaluation formelle.
• Extensions de lignes : Modifications si importantes (par exemple, nouvelle forme pharmaceutique) qu'elles nécessitent presque un nouveau dossier.

Liste de contrôle opérationnelle (résumé) pour soumission

Avant d'appuyer sur « envoyer » sur un eCTD, l'autorité de réglementation doit vérifier [conformément à la section 14.1] :

• [ ] Cohérence : Les données (nom, dosage, sites) sont-elles identiques dans les modules 1, 2 et 3 ?
• [ ] Exhaustivité : Tous les rapports d'études cliniques et non cliniques cités dans les résumés (module 2) sont-ils présents dans les modules 4 et 5 ?
• [ ] Étiquetage : Le RCP et le PL sont-ils conformes aux modèles officiels (par exemple QRD dans l’UE) et aux données d’efficacité/sécurité ?
• [ ] Signatures : Toutes les déclarations (par exemple, expert clinique/non clinique, BPF) sont-elles présentes et signées ?
• [ ] Validation eCTD : Le dossier électronique réussit-il la validation technique (par exemple, validateur EURS) sans erreurs « élevées » ?

Conclusion : Le CTD comme acte de précision

La gestion du dossier CTD/eCTD exige une grande rigueur scientifique, une parfaite maîtrise de la gestion de projet et une parfaite connaissance des stratégies réglementaires. Chaque formulaire doit être irréprochable et cohérent, car il constitue le fondement juridique et scientifique de l'autorisation de mise sur le marché du médicament.

Pour maîtriser la structure de chaque module, gérer les réponses LoQ et optimiser le cycle de vie des changements, le « Guide complet des affaires réglementaires » de GuideGxP.com fournit des listes de contrôle détaillées et des schémas opérationnels.