Libération par lots : Guide pratique étape par étape (Annexe 16)

Introduction : Au-delà de la signature, le processus

La certification de libération du lot par une personne qualifiée (PQ) est l'étape finale qui transforme un produit pharmaceutique de « matériel mis en quarantaine » en « médicament prêt à être administré au patient ». Ce processus ne se limite pas à un simple tampon ; il s'agit d'une enquête systématique et documentée.

Le document de référence qui guide la personne qualifiée dans cette activité est l'annexe 16 des BPF de l'UE : « Certification par une personne qualifiée et libération des lots ». Ce document traduit les obligations légales de la directive 2001/83/CE en un plan d'action opérationnel. Le non-respect de l'annexe 16 constitue l'une des non-conformités les plus critiques qu'un inspecteur puisse détecter.

Ce guide pratique illustre les étapes opérationnelles que chaque QP doit suivre pour une libération de lot conforme aux exigences d'audit .

Phase 1 : Constitution et vérification du dossier de lot

Le professionnel qualifié ne peut pas autoriser l'accès « sur la seule foi de la confiance ». Il doit fonder sa décision sur un dossier complet. La première étape consiste à s'assurer que le dossier d'autorisation (souvent préparé par l'assurance qualité) est complet.

Les documents obligatoires comprennent :

1. Dossier de fabrication par lot (DFL) et dossier de conditionnement par lot (DCB) : les registres de production. Le responsable qualité vérifie que :
• Elles doivent être complètes, sans espaces vides.
• Toutes les étapes critiques sont signées (opérateur et superviseur - double vérification ).
• Les paramètres du processus (par exemple, les températures, les durées) se situent dans les plages validées.
• Les rendements se situent dans les limites prévues.
• Les corrections sont traitées conformément à la procédure opérationnelle standard (une seule ligne, signature, date, motif).
2. Rapport d'essai et certificat d'analyse (CoA) : Résultats du contrôle qualité. Le responsable qualifié (RQ) vérifie que :
• Tous les tests requis par l'AIC ont été effectués et sont conformes aux spécifications.
• Les méthodes analytiques utilisées sont celles qui ont été approuvées.
• Les certificats d'analyse des matières premières critiques (en particulier le principe actif pharmaceutique) sont disponibles et approuvés.
3. Registre et rapports de nettoyage : Preuve que les systèmes ont été qualifiés, calibrés et nettoyés (dégagement des lignes) avant utilisation.

Phase 2 : Gestion des exceptions (écarts et hors spécifications)

Il est rare qu'un lot soit parfait. Le véritable savoir-faire de QP réside dans l'évaluation des « exceptions ».

Scénario 1 : Il y a un écart de processus

• Que faire : Le QP doit examiner le rapport d’écart.
• Liste de contrôle mental QP :
• L'enquête (analyse des causes profondes) a-t-elle été approfondie ?
• L'impact sur la qualité des lots a-t-il été correctement évalué ?
• La voie de détournement a-t-elle été fermée avant la mise en service ?
• Les CAPA (actions correctives) ont-elles été définies ?
• Décision : Si l’écart est mineur et que le système de gestion des risques qualité (GQQ, ICH Q9) ne démontre aucun impact sur le patient, le professionnel qualifié peut libérer le produit, en documentant son évaluation (conformément à l’annexe 16, section 3). Si l’impact est incertain ou critique, le lot doit être retenu ou rejeté.

Scénario 2 : Résultat hors spécifications (OOS)

• Que faire : Le QP doit examiner l’intégralité de l’enquête OOS (souvent la cause première des constatations d’inspection critiques ).
• Liste de contrôle mental QP :
• L’enquête en laboratoire (Phase 1) était-elle scientifiquement valide ?
• L’invalidation du résultat hors spécifications (si elle s’est produite) est-elle justifiée par une cause profonde particulière (par exemple, une erreur analytique démontrée) ?
• Si la non-conformité aux spécifications est confirmée, le lot doit être rejeté.
• Erreur fréquente (à éviter) : Accepter une mise en production en se basant sur des « tests de conformité » (c’est-à-dire, en répétant les tests jusqu’à obtenir un résultat conforme, en ignorant les résultats hors spécifications). Il s’agit d’une falsification et du moyen le plus sûr de recevoir un avertissement.

Phase 3 : Décision finale et certification

Après avoir examiné toute la documentation et traité les exceptions, le QP prend la décision formelle.

Étape 1 : La liste de contrôle avant la mise sur le marché. De nombreux professionnels qualifiés utilisent une liste de contrôle opérationnelle (telle que celle fournie dans le guide GuideGxP) pour s’assurer qu’ils n’ont rien oublié :

• [ ] BMR/BPR complet et signé ?
• [ ] Certificat d'analyse conforme aux spécifications AIC ?
• [ ] Toutes les déviations/OOS sont-elles fermées et évaluées ?
• [ ] Matériaux conformes (API, excipients, emballage) ?
• [ ] Conforme aux contrôles en cours de fabrication (IPC) ?
• Des données de stabilité à l'appui ?
• [ ] L'étiquetage (RCP/FI) est-il adapté au marché cible ?

Étape 2 : Certification (Signature) Le QP signe le registre de libération ou le certificat de lot. Cette signature, apposée sur un document légal (papier ou électronique avec signature numérique), certifie que le QP assume la responsabilité personnelle du lot concerné. Ce registre doit être conservé pendant au moins 5 ans.

Étape 3 : Libération opérationnelle. Le responsable qualité (ou l’assurance qualité à sa disposition) notifie officiellement l’entrepôt (logistique) que le lot peut passer du statut « Quarantaine » à « Libéré ». Dans les systèmes ERP modernes, il s’agit généralement d’une modification de statut électronique qui autorise l’expédition du lot.

Situations particulières : Libération conditionnelle

Toutes les versions ne sont pas standard.

• ATMP (Thérapies innovantes) : Pour les produits à durée de conservation très courte (p. ex., CAR-T), le professionnel qualifié peut être contraint de libérer le lot avant la fin de tous les tests (p. ex., de stérilité). Il s’agit d’une libération conditionnelle à haut risque, convenue avec les autorités, qui exige un suivi rigoureux.
• Écarts (Annexe 16, Section 3) : Comme indiqué, le responsable qualifié peut libérer un lot présentant un écart mineur si le risque a été jugé négligeable. La « condition » est la documentation de cette gestion des risques.

Conclusion : La libération comme mesure disciplinaire

Le processus de libération des lots est une procédure BPF qui exige rigueur, discipline et expertise technique. L'annexe 16 en fournit le cadre, mais c'est l'expérience du professionnel qualifié (PQ) dans l'interprétation des données et l'identification des risques qui fait la différence entre une simple signature et une véritable assurance qualité.

Pour maîtriser chaque élément de la liste de contrôle de mise sur le marché, gérer les scénarios de déviation les plus complexes et interpréter correctement l'annexe 16, le « Guide complet de la personne qualifiée (QP) » de GuideGxP.com est le manuel d'utilisation indispensable.