QP, Chaîne d'approvisionnement mondiale et inspections : Gestion des risques et externalisation

Introduction : La responsabilité au-delà des frontières de l'entreprise

Dans l'industrie pharmaceutique moderne, la production en interne est de plus en plus rare. La chaîne d'approvisionnement est mondiale : le principe actif provient de Chine ou d'Inde, la formulation (en vrac) est réalisée par un sous-traitant en Allemagne et le conditionnement secondaire est effectué en Italie.

Pour la personne qualifiée (PQ), ce scénario représente le plus grand défi. La loi (directive 2001/83/CE et annexe 16) est claire : la PQ qui certifie le lot fini est responsable de l’ensemble de la chaîne d’approvisionnement, même des phases qu’elle n’a jamais vues physiquement .

Les inspecteurs (EMA, AIFA, FDA) le savent, et lors des audits BPF, la gestion de la sous-traitance et des importations est une priorité. Comment un professionnel qualifié peut -il être prêt pour un audit s'il doit rendre des comptes à un fournisseur situé à 10 000 km ?

Ce que les inspecteurs recherchent : Gestion de la chaîne d’approvisionnement

Lorsqu'un inspecteur évalue le responsable de la qualité (RQ), il ne se contente pas de vérifier les dossiers de lot ; il observe comment le RQ vérifie ce qu'il ne peut pas voir.

• Constat critique n° 1 : API provenant de fournisseurs non qualifiés. L’inspecteur constate que l’API utilisée provient d’un fournisseur non qualifié ou, pire encore, d’un fournisseur autre que celui déclaré dans le dossier. Ce constat critique peut entraîner la suspension de l’atelier. Le responsable qualifié a manqué à son obligation de vérification.
• Constat critique n° 2 : Absence de nouvelle analyse (importation). L’entreprise importe un médicament d’un pays hors UE (sans accord de reconnaissance mutuelle des médicaments), et le professionnel qualifié le libère sur la seule base du certificat d’analyse du fabricant d’origine, sans procéder à des analyses complètes dans l’UE. Ceci constitue une violation directe de l’article 51 de la directive.
• Constat critique n° 3 : Absence ou insuffisance d’accords qualité. L’entreprise fait appel à un sous-traitant, mais l’accord qualité (accord technique/qualité) est vague, ne définit pas les responsabilités du responsable qualité et ne précise pas comment gérer les écarts et le contrôle des modifications.

Préparation à l'audit : Gestion des importations en provenance de pays tiers (hors UE)

L'importation est une activité à très haut risque. Le responsable qualité de l'importateur est la personne clé qui « européanise » le lot.

Test de confirmation obligatoire (Art. 51)

Sauf exceptions, le professionnel qualifié (PQ) doit s'assurer que chaque lot importé d'un pays tiers (par exemple, l'Inde ou la Chine) fait l'objet d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative de tous les principes actifs pharmaceutiques (API) et de tout autre test requis par l'autorisation de mise sur le marché (AMM) après son arrivée dans l'UE. Le certificat d'analyse du fabricant ne suffit pas.

L’exception : les accords de reconnaissance mutuelle (ARM)

L'UE a conclu des accords de reconnaissance mutuelle (ARM) avec certains pays (par exemple, les États-Unis, la Suisse, le Canada et l'Australie). Si un médicament provient d'un site agréé situé dans un pays signataire d'un ARM, le professionnel qualifié (PQ) peut éviter de procéder à de nouveaux tests, à condition de recevoir une documentation équivalente (par exemple, le certificat de lot signé par l'unité qualité américaine). Le PQ doit néanmoins examiner la documentation et le certificat d'analyse.

API, FMD et « Confirmation écrite »

Concernant les principes actifs pharmaceutiques (API), la directive relative aux médicaments falsifiés (FMD) exige que les API importés soient accompagnés d'une confirmation écrite de l'autorité sanitaire du pays exportateur, certifiant que le site de fabrication respecte les normes BPF équivalentes à celles de l'UE. Le professionnel qualifié (PQ) doit vérifier l'existence de ce document pour chaque fournisseur d'API non UE.

Préparation à l'audit : externalisation (CMO et laboratoires externes)

Lorsque la production (ou l'analyse) est confiée à un tiers (organisme de fabrication sous contrat), la responsabilité du QP ne diminue pas.

L'accord de qualité

Il s’agit du document juridico-technique fondamental (requis par le chapitre 7 et l’annexe 16 des BPF). Le professionnel qualifié doit s’assurer que l’accord définit clairement :

• Les responsabilités de chaque partie.
• Comment les écarts, les résultats hors spécifications et les contrôles de changement seront gérés.
• L'obligation du médecin-chef d'informer immédiatement le professionnel qualifié de tout problème critique.
• Le droit d’audit par la société (et le QP).

La « confirmation QP » (Annexe 16, 1.4)

Si la chaîne d'approvisionnement comprend plusieurs sites au sein de l'UE (par exemple, production en vrac sur le site A et conditionnement sur le site B), le prestataire qualifié final (site B) n'a pas besoin de refaire l'intégralité du processus. Le prestataire qualifié du site A peut émettre une « confirmation de prestataire qualifié », un document officiel attestant de la conformité de son étape de processus. Le prestataire qualifié final (site B) peut alors se fonder légalement sur cette attestation pour certifier le lot fini.

Erreur typique vs. action corrective (externalisation)

• Erreur : Le responsable qualité (RQ) libère un lot produit par un sous-traitant en se basant uniquement sur le certificat d’analyse final, sans avoir examiné (ni reçu de confirmation d’examen) le dossier de fabrication et les écarts constatés chez le sous-traitant. * Mesure corrective : L’accord qualité doit préciser que le sous-traitant fournira, avec le lot, un dossier de libération complet (incluant la confirmation du RQ et le rapport d’écarts), et que le RQ interne ne certifiera pas le lot tant que ce dossier n’aura pas été examiné et approuvé.

Nouveaux défis : ATMP, numérique et IA

L'avenir de QP est encore plus complexe, nécessitant une préparation à l'audit dans des domaines émergents :

• Médicaments complexes (ATMP) : Pour les thérapies innovantes (CAR-T, thérapies géniques), la chaîne d’approvisionnement est souvent spécifique au patient (autologue). Le défi pour le professionnel qualifié (PQ) est d’assurer une traçabilité absolue ( chaîne de possession et chaîne d’identité ). L’inspecteur recherchera une preuve irréfutable que les cellules du patient A lui ont été réinjectées exclusivement.
• Numérisation (Certification à distance des QP) : La pandémie a accéléré la certification à distance des QP. Les auditeurs exigent que, même si le QP n’est pas physiquement présent sur site, l’entreprise dispose de systèmes numériques robustes et validés (conformément à l’annexe 11) lui permettant d’accéder à toutes les données (eBMR, LIMS, piste d’audit) comme s’il était sur place.
• Intelligence artificielle (IA) : L’IA s’intègre aux processus (par exemple, la qualité prédictive , le contrôle par exception ). L’inspecteur demandera au professionnel qualifié : « Comment avez-vous validé cet algorithme d’IA (conformément à la future annexe 22) ? Comment garantissez-vous la fiabilité de ses recommandations ? » Le professionnel qualifié deviendra également un validateur des modèles d’apprentissage automatique.

Conclusion : QP comme « pôle » de la confiance mondiale

Dans une chaîne d'approvisionnement mondialisée, le prestataire qualifié (PQ) ne peut être partout, mais sa responsabilité l'est. Pour être prêt pour un audit , le PQ doit établir un système de confiance reposant sur des fondements solides : des audits rigoureux, des accords de qualité sécurisés, des tests de confirmation (le cas échéant) et une utilisation judicieuse des technologies pour assurer la visibilité à chaque étape de la chaîne.

Pour un guide détaillé sur la rédaction des accords de qualité, la gestion des importations de tiers, l'interprétation des ARM et la préparation aux inspections complexes de la chaîne d'approvisionnement, le « Guide complet du rôle de la personne qualifiée (QP) » de GuideGxP.com est votre manuel de survie.