Die Szene, die sich immer wiederholt (und die du verhindern kannst)

Inspektor: „Welche Pharmakopöe wenden Sie für diesen Test an?“
QC: „Wir folgen der Ph. Eur.“
Inspektor: „Und wie weisen Sie für Chargen mit Zielmarkt USA die USP-Abdeckung nach?“
(Lange Pause. Blicke. Eine Abweichung wird eröffnet.)

In Audits begegne ich am häufigsten genau diesem Problem:
Unternehmen haben Daten, aber kein strukturiertes Evidenzpaket, das kompendiale Anforderungen → Methoden → Ergebnisse → QA-Entscheidungen logisch miteinander verknüpft.
Ohne diese Verknüpfung wirkt selbst ein gutes Labor „nicht unter Kontrolle“.

Der überholte (und riskante) Mythos

„Im Audit reicht es zu sagen, dass die interne Methode gleichwertig ist.“

Nein. Im Audit reicht es nicht, das zu sagen.
Du musst es beweisen.

Eine Aussage ohne:

• Vergleichbarkeitsprotokoll
• Bericht mit Daten
• Akzeptanzkriterien
• QA-Freigabe
• Change Control
• Bewertung der regulatorischen Auswirkungen

…wird als Abkürzung wahrgenommen. Und der Inspektor wird sie auch so behandeln.

Die 6 Bereiche mit den meisten Findings (FDA/EMA) bei kompendialen Abweichungen

1) „Fehlende“ kompendiale Tests

Typisch: Ein in der USP geforderter Test wird nicht durchgeführt, weil „er in der EU nicht verlangt ist“.
Ergebnis: Observation wegen unvollständiger Qualitätskontrolle bzw. unvollständiger Daten zur Chargenfreigabe.

Technische Begriffe (LSI): 21 CFR Part 211, EU GMP, Batch Release, CoA, QP Release, Data Review, Discrepancy.

2) Nicht kontrollierte Versionen/Ausgaben

Das ist nicht „nur Dokumentation“:
Wenn du eine veraltete Ausgabe verwendest, wendest du möglicherweise keinen gültigen Standard mehr an.

Gegenmaßnahme: Verfahren zum Compendial Monitoring mit:

• definierter Frequenz
• klarer Ownership (wer bewertet den Impact?)
• verpflichtendem Change Control bei Einfluss auf Methoden/Spezifikationen

3) Alternative Methoden ohne „Comparability Pack“

Wenn du dich für eine einheitliche Methode zur Abdeckung von USP und Ph. Eur. entschieden hast, brauchst du:

• ICH Q2 (Methodenvalidierung)
• Vergleichbarkeit mit der kompendialen Methode (oder mit beiden, wenn sie divergieren)
• wissenschaftliche Begründung (Eignung, Diskriminierungsfähigkeit)

4) „Strengere“ globale Spezifikationen ohne Begründung

Strengere Spezifikationen als im Kompendium sind oft akzeptabel, können aber verursachen:

• mehr OOT (Out of Trend)
• mehr OOS (Out of Specification)
• mehr Abweichungen und CAPAs

Im Audit kommt die Frage: „Warum haben Sie sich diesen Grenzwert selbst auferlegt?“
Erforderlich ist ein Justification Report (Trends, Prozessfähigkeit, Stabilität, Risikobewertung).

5) Reference Standards und Referenzmaterialien

Wenn du die Ausrichtung an USP/Ph. Eur. erklärst, musst du Folgendes beherrschen:

• USP Reference Standard vs. EDQM CRS
• Qualifizierung sekundärer Standards
• Management von Verfallsdaten, Zertifikaten und Rückverfolgbarkeit

Ein klassischer Auditpunkt – häufig unterschätzt.

6) Data Integrity: der „Risikomultiplikator“

Bei kompendialen Abweichungen steigen:

• Berechnungen
• Übertragungen
• Umrechnungen
• interpretative Entscheidungen

Wenn ALCOA+ (attributable, legible, contemporaneous, original, accurate + complete, consistent, enduring, available) nicht sauber abgesichert ist, beschleunigt die Divergenz die Probleme.

Die „Audit Defense Table“: typische Fragen und inspektionssichere Antworten

Dein „Compendial Audit Pack“ (empfohlene Minimal-Ausstattung)

Wenn du dich auf das konzentrierst, was wirklich Zeit spart und Findings verhindert:

• Compendial Applicability Matrix (CAM)
• USP-vs.-Ph.-Eur.-Gap-Tabelle pro Produkt (API + Fertigprodukt)
• Decision Log: jede Divergenz → Entscheidung + Begründung
• Validation Summary (ICH Q2) + Comparability Report (bei einheitlicher Methode)
• Risk Assessment (ICH Q9) für weggelassene/vereinfachte Tests
• Change Controls zur Lifecycle-Steuerung
• Nachweise qualifizierter Geräte (IQ/OQ/PQ) & System Suitability
• Schulungsnachweise zu kompendialen Unterschieden
• Kontrollierte Auszüge (keine „losen Kopien“) relevanter Monographien/Kapitel
• Beispiel-CoAs für unterschiedliche Märkte mit konsistenter Logik

Aus Produktionssicht ist die größte Herausforderung diese:
Wenn QA das Compendial Audit Pack nicht sauber „verpackt“, wird die operative Umsetzung fragil – und das Risiko verlagert sich auf Personen („Wenn X im Urlaub ist, kann niemand antworten“).

ZU MERKEN

• Im Audit lautet die Frage nicht „Habt ihr viele Tests gemacht?“, sondern „Habt ihr die anwendbaren Anforderungen abgedeckt – und könnt ihr es zeigen?“
• „Alternative Methode“ ohne Vergleichbarkeit = Verwundbarkeit.
• Die beste Verteidigung ist Entscheidungstransparenz: Anforderung → Entscheidung → Evidenz → Genehmigung.

FAQ

1. Kann ein Inspektor eine interne Methode beanstanden, obwohl sie validiert ist?
   Ja – wenn nicht nachgewiesen ist, dass sie im Verhältnis zum anwendbaren Standard geeignet ist (Vergleichbarkeit, Spezifität, Sensitivität, Bereich, Robustheit).
2. Was macht eine Entscheidung bei USP-/Ph.-Eur.-Divergenzen „verteidigungsfähig“?
   Ein konsistentes Dokumentenpaket: Decision Log, Risk Assessment, Validierung & Vergleichbarkeit, Change Control.
3. Sind globale Spezifikationen oder marktspezifische Spezifikationen besser zur Reduktion von Findings?
   Kommt darauf an. Entscheidend ist, dass die Chargenfreigabe zeigt, dass die Charge für den Zielmarkt dessen Anforderungen erfüllt.
4. Was ist das Warnsignal für ein bevorstehendes Finding?
   Wenn Antworten mündlich erfolgen und kein zentrales Dokument existiert, das die Entscheidungslogik nachvollziehbar darstellt.

Möchtest du ein Modell für ein Compendial Audit Pack, Beispiele für USP-/Ph.-Eur.-Gap-Tabellen und praxisnahe Checklisten für QA/QC?
Die vollständige Anleitung „Pharmakopöen im Vergleich“ findest du auf guidegxp.com.