Pharmakopöen vs. ICH bei Verunreinigungen: Wer hat wirklich „das Sagen“ (und wie man Audit-Fehler vermeidet)

Wenn Sie in QA/QC/QP/RA arbeiten, stoßen Sie früher oder später auf eine Frage, die banal erscheint, sich in einer Inspektion jedoch zur Falle entwickeln kann:

„Müssen wir ICH oder die Pharmakopöe befolgen?“

Die „richtige“ GMP-Antwort ist nicht, sich für eine von beiden zu entscheiden, sondern nachzuweisen, dass Sie beide korrekt integrieren können:

ICH = harmonisierte wissenschaftliche Begründung und erwarteter Referenzrahmen für neue Produkte/Zulassungen sowie für eine robuste Risikokontrolle;
Pharmakopöen (Ph. Eur., USP usw.) = rechtlich verbindliche Anforderungen für die Vermarktung in den jeweiligen Zielmärkten.

Dieser Artikel liefert Ihnen ein operatives, auditfähiges Modell, um zu entscheiden, was, wann und wie anzuwenden und zu dokumentieren ist – und dabei den häufigsten Fehler zu vermeiden: formale Compliance („wir haben den Test durchgeführt“) statt inhaltlicher Compliance („wir haben nachgewiesen, dass wir das Risiko tatsächlich beherrschen“).

Warum „ICH vs. Pharmakopöe“ ein falsches Dilemma ist

In der realen Welt – also in der Welt der Inspektoren – gilt folgende Logik:

Wenn es in einem Markt eine anwendbare Monographie gibt, müssen Sie die compendialen Grenzwerte und Methoden einhalten (außer es liegen genehmigte Abweichungen/Ausnahmen vor).

Leitfaden zu Pharmakopöen und Verunreinigungen …

Wenn ICH Risiken bzw. Verunreinigungen identifiziert, die von der Monographie nicht abgedeckt sind, können Sie sich nicht „hinter der Pharmakopöe verstecken“: Sie müssen diese trotzdem bewerten und kontrollieren.

Leitfaden zu Pharmakopöen und Verunreinigungen …

Wenn Konflikte bestehen, müssen Sie in der Praxis:
den im jeweiligen Markt rechtlich geltenden Anforderungen entsprechen,
und die am besten vertretbare und patientenschützendste Strategie wählen – häufig die restriktivere.

Wann ICH überwiegt (und was FDA/EMA erwarten)

Im Allgemeinen „überwiegt“ ICH als Entwicklungsreferenz, wenn Sie ein Verunreinigungskontrollsystem definieren oder begründen für:

• neue Produkte / neue Zulassungen,
• wesentliche Dossier-Änderungen,
• das Management kritischer Verunreinigungen (z. B. mutagene Verunreinigungen).

Beispiele für nicht verhandelbare Erwartungen:

• ICH Q3A/Q3B für organische Verunreinigungen (Melde-, Identifizierungs- und Qualifizierungsschwellen);
• ICH Q3C für Restlösemittel (Klassen, PDE);
• ICH Q3D für elementare Verunreinigungen (PDE und Risikobewertung);
• ICH M7 für mutagene/genotoxische Verunreinigungen (TTC, risikobasierter Ansatz).

Wichtiger operativer Hinweis: Im Leitfaden wird hervorgehoben, dass in der EU einige ICH-Grundsätze auch über allgemeine Monographien und allgemeine Kapitel rechtlich verbindlich gemacht werden (z. B. Integration von ICH Q3A).

Wann die Pharmakopöe überwiegt (und warum es gefährlich ist, sie isoliert zu interpretieren)

Sobald das Produkt auf dem Markt ist und/oder eine anwendbare Monographie existiert, wird die Logik folgende:

• Ph. Eur. in der EU (umgesetzt in nationale Pharmakopöen)
• USP in den USA
• (und entsprechende Standards für andere Märkte)

Hier ist die Pharmakopöe eine gesetzliche Anforderung: Wenn dort steht „Verunreinigung X ≤ 0,5 %“ und Ihre ICH-basierte Begründung „würde“ 0,8 % tolerieren, dann ist das in diesem Markt nicht zulässig.

Der entscheidende Punkt ist aber der umgekehrte:
Wenn die Monographie veraltet ist oder eine neue Verunreinigung (oder ein neu entstehendes Risiko) nicht abdeckt, sind Sie nicht automatisch abgesichert. Der Leitfaden macht dies sehr deutlich: Die compendiale Konformität entbindet nicht von der Pflicht, kritische, nicht abgedeckte Verunreinigungen zu kontrollieren.

Der multi-regionale „Decision Tree“ (auditfähiges Modell)

Nutzen Sie diesen Ablauf jedes Mal, wenn Sie sich selbst – oder einem Inspektor – die Frage beantworten müssen: „Was wenden wir an und warum?“

Schritt 1 — Regulatorisches Szenario definieren

• Zielmärkte: EU, USA, UK usw.
• Produkt: neu / Lifecycle / Generikum / Biologikum
• Dossier: zugelassene Spezifikationen und Verpflichtungen (Modul 3)

Schritt 2 — Verbindliche Referenzen auflisten

• anwendbare Monographien (API, Fertigprodukt, ggf. relevante Hilfsstoffe)
• allgemeine Kapitel (z. B. Restlösemittel, Elemente, Verunreinigungen)
• anwendbare ICH-Leitlinien je nach Verunreinigungstyp

Schritt 3 — Gap Analysis durchführen (der Teil, der Sie im Audit rettet)

Für jeden Typ:

• organische Verunreinigungen (prozessbedingt + Abbauprodukte)
• Restlösemittel
• elementare Verunreinigungen
• mutagene/genotoxische Verunreinigungen (inkl. Nitrosamine)

Schlüsselfragen:

• Deckt die Monographie das Verunreinigungsprofil Ihres Prozesses wirklich ab?
• Gibt es bekannte/nicht deklarierte Verunreinigungen?
• Sind die Grenzwerte begründet und risikobasiert angemessen?

Schritt 4 — Die „vertretbare“ Strategie wählen

Praktische Multi-Region-Regel:

• Halten Sie immer die compendialen Anforderungen des Zielmarkts ein,
• wenden Sie ICH an, um Lücken zu schließen und kritische Risiken zu steuern,
• und wenn Abweichungen bestehen, wählen Sie die patientenschützendste Lösung oder dokumentieren Sie eine alternative Entscheidung mit belastbaren Nachweisen.

Schritt 5 — Dokumentieren (denn „was nicht geschrieben ist, existiert nicht“)

Erstellen Sie – oder prüfen Sie, ob Sie bereits verfügen über – drei Dokumentationsobjekte:

• Verunreinigungsmapping (Ursprung, Wahrscheinlichkeit, Schweregrad)
• Grenzwertbegründung (Chargendaten/Stabilität/Toxikologie/ICH-Schwellen)
• Multi-Pharmakopöen-Strategie (was Sie für EU vs. USA tun, wenn sich Methode/Grenzwert unterscheiden)

Praxisbeispiel: „schweigende“ Monographie zu einem modernen Risiko (Nitrosamine)

Nitrosamine sind das perfekte Beispiel dafür, warum die Pharmakopöe allein nicht ausreicht. Der Leitfaden betont:

• Es gibt in Ph. Eur./USP keine generischen numerischen Grenzwerte für diese Verunreinigungen,
• es wird eine fundierte Risikobewertung und ein fallbezogenes Kontrollkonzept erwartet (ICH M7, toxikologische Ansätze),
• sie heute zu ignorieren, ist aus Inspektionssicht nicht akzeptabel.

Praktisch bedeutet das:
Auch wenn die Monographie nichts dazu sagt, muss das Unternehmen in der Lage sein, Risikobewertung + (falls erforderlich) Prüfung + Grenzwerte nachzuweisen.

Rollen und Verantwortlichkeiten: QC, QA und QP (worauf Inspektoren achten)

Der Leitfaden hält ein Konzept fest, das in Inspektionen immer wieder auftaucht:
QC führt aus, aber QA/QP steuert und verteidigt.

• QC: korrekte Implementierung der Methoden (compendial oder intern), verlässliche Daten
• QA: Qualitätssystem, das ICH + Compendien integriert (Change Control, periodische Reviews, QRM)
• QP (EU): rechtliche Freigabeverantwortung → muss sagen können: „Diese Charge erfüllt Ph. Eur. und USP“ oder erklären können, warum eine alternative Strategie gleichwertig und genehmigt ist.

Mini-Checkliste „audit-ready“ (5 Fragen, die man Ihnen stellen wird)

1. Welche Pharmakopöen sind für die Zielmärkte anwendbar?
2. Welche ICH-Leitlinien haben Sie angewendet und wo sind sie dokumentiert?
3. Was tun Sie, wenn die Monographie eine Verunreinigung Ihres Prozesses nicht abdeckt?
4. Wie gehen Sie mit Abweichungen zwischen Ph. Eur. und USP (Methoden/Grenzwerte) um?
5. Wo befinden sich die von QA/QP freigegebenen Begründungen und Risikobewertungen?

FAQ

1) Wenn ich die USP-Monographie befolge, bin ich dann automatisch FDA-konform?

Nein. Sie müssen zusätzlich die Eignung der Methode für den vorgesehenen Zweck nachweisen und zeigen, dass die Verunreinigungskontrolle für Ihr Produkt/Ihren Prozess angemessen ist – nicht nur „übernommen“.

2) Wenn die Ph. Eur. einen strengeren Grenzwert als ICH hat, darf ich den ICH-Grenzwert anwenden?

Im EU-Markt nein: Sie müssen den compendialen Grenzwert einhalten.

3) Wenn die Monographie großzügiger ist als ICH, kann ich mich auf die Monographie beschränken?

Nein. Sie müssen ICH auf kritische, nicht abgedeckte Verunreinigungen anwenden (inhaltliche Compliance).

4) Wie geht man mit einem Produkt um, das sowohl in der EU als auch in den USA vertrieben wird?

Es braucht eine Multi-Pharmakopöen-Strategie: wo möglich standardisieren oder Unterschiede durch Doppeltests/Bridging und saubere Dokumentation managen.

5) Wem sollte die Strategie „gehören“: QC oder QA?

QC implementiert, QA steuert und QP (EU) übernimmt die Freigabeverantwortung.

6) Was ist der am häufigsten beanstandete Fehler?

„Wir haben einfach die Pharmakopöe befolgt“ – ohne Gap Analysis und ohne nachvollziehbare Begründung.

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