ICH M7: Schritt-für-Schritt-Leitfaden zur Kontrolle mutagener Verunreinigungen

Einleitung

Mutagene Verunreinigungen gehören zu den sensibelsten Risiken aus regulatorischer und toxikologischer Sicht. Im Gegensatz zu klassischen Verunreinigungen können selbst infinitesimale Mengen theoretisch das Krebsrisiko erhöhen. ICH M7 liefert den internationalen Rahmen zur Identifizierung, Klassifizierung und Kontrolle dieser Verunreinigungen. Die Safety Guidelines ICH S bieten Beispiele, Templates und Fallstudien, die für eine strenge und konsistente Anwendung des Modells unerlässlich sind.

Schritt 1: Identifizierung der Verunreinigungen

Der erste Schritt ist der kritischste. Die gesamte API-Synthese muss analysiert werden, um Folgendes zu identifizieren: potenziell mutagene Reagenzien (Alkylierungsmittel, Nitrosierungsmittel, Epoxide), Intermediate mit reaktiven Gruppen, bekannte oder vorhersehbare Nebenprodukte sowie vernünftigerweise mögliche Abbauverunreinigungen. Die Leitlinie betont den Einsatz annotierter Syntheseschemata und Entscheidungsbäume.

Schritt 2: (Q)SAR-Analyse

Für jede potenzielle Verunreinigung ohne experimentelle Daten werden zwei (Q)SAR-Modelle durchgeführt: ein regelbasiertes Modell (z. B. Derek Nexus) und ein statistisches QSAR-Modell. Sind beide negativ, erfolgt die Einstufung in Klasse 5. Bei einem positiven Ergebnis wird die Verunreinigung je nach Literaturlage in Klasse 3 oder 2 eingeordnet.

Schritt 3: Einstufung in die fünf M7-Klassen

• Klasse 1: mutagen und krebserzeugend (z. B. die stärksten Nitrosamine)
• Klasse 2: mutagen (Ames positiv), ohne Nachweis der Kanzerogenität
• Klasse 3: struktureller Alert, unzureichende Daten
• Klasse 4: struktureller Alert, aber negative experimentelle Daten
• Klasse 5: kein struktureller Alert

Schritt 4: Festlegung der Grenzwerte (AI, TTC, LTL)

ICH M7 führt das zentrale Konzept des TTC (Threshold of Toxicological Concern) = 1,5 µg/Tag ein, entsprechend einem Risiko von 1 : 100.000. Die Leitlinie behandelt ebenfalls die LTL-Grenzwerte (Less-Than-Lifetime):
• Therapie < 1 Monat → bis zu 60 µg/Tag
• Therapie < 1 Jahr → ca. 20 µg/Tag
• Therapien 1–10 Jahre → ca. 10 µg/Tag

Schritt 5: Kontrollstrategie (4 M7-Optionen)

Option 1: Prüfung am Produkt/API
Option 2: Nachgewiesenes Purging
Option 3: Kontrolle der Ausgangsstoffe
Option 4: Wissenschaftliche Bewertung ohne Test

Die Auswahl hängt von der Position der Verunreinigung in der Synthese und der Fähigkeit zu ihrer Eliminierung ab.

Wichtige Hinweise

Nicht nur das API berücksichtigen: einige Verunreinigungen entstehen erst in der Formulierung. Nitrosamine erfordern stets eine eigene Bewertung. Allgemeine Aussagen ohne Datengrundlage sind zu vermeiden.

Umgang mit einer Nichtkonformität

Übersteigt eine mutagene Verunreinigung den Grenzwert (AI/TTC), müssen folgende Schritte erfolgen:
• Sofortige Batch-Sperrung
• Bewertung der tatsächlichen kumulativen Patientenexposition
• Konsultation eines qualifizierten Toxikologen
• Einleitung geeigneter CAPA-Maßnahmen
• Falls erforderlich: Information der Behörde

Häufige Fehler und Lösungen

• Fehler: Einstufung ohne QSAR-Daten → Lösung: beide QSAR-Modelle dokumentieren
• Fehler: LTL-Grenzen ohne Begründung der Therapiedauer → Lösung: immer mit SmPC/Dosierung verknüpfen
• Fehler: übermäßiges Vertrauen auf Purging ohne Daten → Lösung: experimentell belegen

GMP-Best Practices

Integration von M7 ins Change Control, jährliche Überprüfung im PQR sowie Pflege einer Masterdatei mutagener Verunreinigungen.

Praxisbeispiel

Ein mittels Alkylhalogenid synthetisiertes API weist eine Klasse-3-Verunreinigung mit einem geschätzten Gehalt von 0,3 µg/Tag auf. Da dieser Wert unterhalb des TTC liegt, empfiehlt die Leitlinie, den TTC direkt anzuwenden, ohne einen Ames-Test durchzuführen – das Risiko ist vernachlässigbar.

Schlussfolgerung

ICH M7 erfordert wissenschaftliche und dokumentarische Strenge. Eine korrekte Implementierung des Modells ermöglicht die Prävention toxikologischer Risiken und kritischer Inspektionen. Weitere Details finden Sie in der vollständigen Leitlinie auf GuideGxP.com.