Guide pratique de l’annexe 15 : Le processus de qualification et de validation étape par étape

Au-delà des qualifications d'installation (QI), d'exploitation (QE) et de performance (QP), l'approche du cycle de vie de l'annexe 15

Dans le monde des BPF, la « validation » est depuis des décennies synonyme de la « règle des 3 lots ». Un rituel immuable : un système était installé, les qualifications d'installation (QI), opérationnelle (QO) et de performance (QP) étaient réalisées, trois lots conformes étaient produits et le rapport était déposé.

L’annexe 15 des BPF de l’UE (révision de 2015) a balayé cette approche statique.

Conformément aux directives internationales (ICH Q8, Q9, Q10) et aux « Directives de validation des processus » de la FDA (2011), l’annexe 15 a officiellement introduit l’approche du cycle de vie et la gestion des risques qualité (QRM) .

Cela signifie que la validation n'est plus un événement ponctuel, mais un processus continu qui débute avant la conception et ne s'achève qu'avec la mise hors service de l'installation. Pour les professionnels de la validation et de l'assurance qualité, cela implique un changement de mentalité et une méthode de travail structurée.

Voyons comment mettre en œuvre l'annexe 15 de manière pratique, étape par étape.

🗺️ Phase 1 (Planification) : Le plan directeur de validation (PDV)

Avant de rédiger un protocole, une stratégie est nécessaire. Le Plan directeur de validation (PDV) est le document de planification exigé par l'Annexe 15 qui définit quoi, comment et pourquoi la validation est effectuée.

Un plan de gestion des risques robuste, tel qu'exige la section 4.3 de l'annexe, doit comprendre :

1. Politique de validation : La philosophie de l'entreprise (par exemple, approche basée sur les risques, utilisation des données C&Q, etc.).
2. Organisation et responsabilités : Qui fait quoi (Validation, Assurance qualité, Ingénierie, Production).
3. Liste des systèmes : Inventaire des installations, des procédés, des utilités et des systèmes informatisés, avec leur statut de validation actuel.
4. Gestion des risques (QRM) : Comment le QRM (Annexe 20) sera utilisé pour déterminer l’étendue et la priorité des validations.
5. Stratégie de requalification : non plus « tous les 5 ans », mais une approche fondée sur les risques et les données, basée sur une « vérification continue ».
6. Gestion documentaire : Comment les protocoles, les rapports, les écarts et le contrôle des changements seront gérés dans le contexte de la validation.

Bonnes pratiques de fabrication : Le plan de validation des procédés (PVP) ne doit pas être un document obsolète. Il doit être mis à jour régulièrement (au moins une fois par an ou après des modifications importantes) et servir à planifier les ressources de validation.

🏗️ Phase 2 (Spécifications et conception) : DQ et l'importance de l'approche « basée sur les risques »

La validation commence avant même l'achat du système.

• Spécifications des exigences utilisateur (URS) : L’utilisateur (production, contrôle qualité) définit les tâches que l’installation doit accomplir. L’assurance qualité ajoute les exigences des BPF (par exemple, désinfection, intégrité des données, matériaux appropriés).
• Qualification de conception (DQ) : L’annexe 15 la définit comme « la vérification documentée que la conception proposée […] est adaptée à l’usage auquel elle est destinée ». À ce stade, l’équipe de validation et l’assurance qualité doivent examiner la conception technique afin de s’assurer qu’elle est « validable ».

Attention ! Il est fortement recommandé d’utiliser les tests d’acceptation en usine (FAT) et sur site (SAT) . L’annexe 15 encourage le recours à ces tests, à condition qu’ils soient documentés et supervisés (notamment par l’assurance qualité), afin d’alléger les tests de qualification d’installation (IQ) et de qualification opérationnelle (OQ) ultérieurs et d’éviter les doublons inutiles. Cette approche efficace, fondée sur l’analyse des risques, est conforme aux recommandations de l’ISPE (par exemple, le guide de référence 5).

⚙️ Phase 3 (Exécution) : Qualification (IQ, OQ, PQ)

Il s’agit de la phase opérationnelle classique, mais l’annexe 15 préconise une approche axée sur les risques.

1. Qualification de l'installation (QI) :
• Objectif : Le système est-il installé conformément aux spécifications ?
• Éléments à vérifier : Schémas de tuyauterie et d’instrumentation (P&ID), matériaux en contact avec le fluide, étalonnages, raccordements aux services publics, documentation du fournisseur.
2. Qualification opérationnelle (OQ) :
• Objectif : Le système fonctionne-t-il conformément aux spécifications de fonctionnement ?
• Éléments à vérifier : Tester les plages de fonctionnement (min/max), les alarmes, les séquences automatiques, les interverrouillages de sécurité, les procédures d'exploitation (SOP).
3. Qualification de performance (QP) :
• Objectif : L'usine produit-elle de manière constante un produit de qualité dans des conditions réelles ?
• Éléments à vérifier : tests dans le pire des cas, simulations de processus (par exemple, Media Fill pour l'annexe 1), robustesse, uniformité du produit.

🔄 Phase 4 (Cycle de vie) : Validation du processus et CPV

C’est ici que l’annexe 15 a introduit les changements les plus radicaux (section 5).

Arrêter la validation rétrospective

L’annexe 15 est catégorique : la validation rétrospective (fondée uniquement sur des données historiques de lots déjà produits) « n’est plus considérée comme une approche acceptable ». Si vous avez des processus hérités non validés, vous devez prévoir une validation prospective.

Les trois approches de la validation des procédés (PV)

L’annexe 15, alignée sur les recommandations de la FDA, offre une certaine flexibilité :

1. Approche traditionnelle : La validation classique sur un nombre défini de lots (par exemple, 3 lots). Elle reste valable, notamment pour les procédés simples et bien maîtrisés.
2. Vérification continue des procédés (VCP) : Pour les procédés développés selon l’approche Qualité par la conception (QbD), une surveillance continue peut remplacer la surveillance par lots. Ceci requiert un niveau élevé de maturité du procédé et des systèmes de contrôle statistique des procédés (CSP) robustes.
3. Approche hybride : c’est la plus courante. Un à trois lots PQ/PV sont exécutés, puis une phase de « vérification continue du processus » (ou vérification permanente du processus – OPV) est entamée.

La « Phase 5 » sans fin : Vérification continue du processus (CPV/OPV)

L’annexe 15 exige qu’après la PQ, le processus soit maintenu dans un état contrôlé grâce à une surveillance continue.

• Que faire en pratique ?
• Identifier les CPP (paramètres de processus critiques) et les CQA (attributs de qualité critiques).
• Collectez ces données pour chaque lot de transactions.
• Analysez-les statistiquement (par exemple, cartes de contrôle, Cpk) lors de la revue annuelle de la qualité des produits (PQR).
• Objectif : Identifier les dérives de processus avant qu'elles ne génèrent un résultat hors spécifications (OOS).

🧼 Phase 6 (Zones spéciales) : Nettoyage et transport

L’annexe 15 a mis en lumière l’importance de deux domaines souvent négligés :

• Validation du nettoyage :
• Ce qui change : Vous ne pouvez plus utiliser de limites arbitraires (par exemple, « 10 ppm » ou « 1/1000 de la dose »).
• Que faire : Les limites de résidus doivent être fondées sur des données toxicologiques scientifiques (PDE – dose journalière admissible), conformément aux directives de l’EMA. Cela nécessite une étroite collaboration entre l’assurance qualité, la validation et les toxicologues.
• Validation du transport :
• Ce qui change : les transports sont officiellement inclus dans l’annexe 15.
• Que faire : Les itinéraires d’expédition, les conteneurs et les enregistreurs de données doivent être qualifiés, en simulant les conditions les plus défavorables (par exemple, été/hiver).

🚫 Erreurs courantes et constatations d'inspection 

• Erreur : Utilisation commerciale de procédés sans aucune validation (comme souligné dans une lettre d'avertissement de la FDA de 2025).
• Erreur : Mise en œuvre d'un contrôle de changement (par exemple, augmentation de la taille du lot, changement de tamis) sans réévaluation de l'impact sur l'état de validation.
• Erreur : Utilisation de limites de nettoyage obsolètes (10 ppm) et non basées sur les PDE.
• Erreur : Négligence de l'intégrité des données (par exemple, fichiers de qualification bruts non enregistrés ou non vérifiés).

✅ Liste de contrôle opérationnelle récapitulative pour l'annexe 15

Utilisez cette mini-liste de contrôle pour une auto-évaluation rapide :

1. VMP : Avons-nous un VMP mis à jour qui reflète la stratégie fondée sur les risques ?
2. Validation rétrospective : Avons-nous éliminé tous les processus sur la base d’une validation rétrospective ?
3. QRM : Utilisons-nous le QRM pour déterminer l’étendue des tests de qualification ?
4. Validation du nettoyage : Nos limites de nettoyage sont-elles basées sur des données toxicologiques (PDE) ?
5. CPV : Avons-nous un système de vérification continue des processus pour surveiller les processus après la PQ (et l’utilisons-nous dans le cadre de la PQR) ?
6. Gestion des changements : Notre système de gestion des changements déclenche-t-il automatiquement une évaluation d’impact sur l’état de validation ?

✅ Conclusion : La validation comme moteur de la qualité

L’annexe 15 a transformé la validation, d’une contrainte administrative en un investissement stratégique. Un programme de validation rigoureux, fondé sur l’analyse du cycle de vie et la gestion des risques qualité (QRM), garantit non seulement la conformité, mais réduit également les gaspillages, les écarts et les résultats hors spécifications, améliorant ainsi l’efficacité de la production.

La mise en œuvre de cette approche requiert expertise, planification et documentation rigoureuse.

Notre guide opérationnel complet explore chaque section de l'annexe 15, en fournissant des listes de contrôle détaillées, les meilleures pratiques de l'ISPE et des exemples de protocoles pour vous aider à construire un système de validation robuste et à l'épreuve des audits.

Pour en savoir plus, consultez le guide complet sur GuideGxP.com