Annex 1 2022 : Le nouveau paradigme de la Sterility Assurance et son impact sur votre site de production

La révision 2022 de l’Annexe 1 des BPF européennes (EU GMP) n’est pas une simple mise à jour bureaucratique : elle représente un changement de paradigme dans la philosophie de la fabrication stérile. Pendant des années, l’industrie s’est appuyée sur des contrôles ponctuels et sur les essais du produit fini. Aujourd’hui, la réglementation impose une approche holistique, préventive et scientifique, dans laquelle la stérilité doit être « intégrée » au procédé, et non vérifiée uniquement en fin de chaîne.

Pour les professionnels du secteur (QA, QC, Production), comprendre la logique de ces évolutions est essentiel, non seulement pour la conformité réglementaire, mais aussi pour garantir la sécurité du patient. L’Annexe 1 a triplé de volume par rapport à la version 2008, en introduisant des concepts qui nécessitent une révision en profondeur des stratégies d’entreprise.

Les nouveaux piliers de la conformité stérile

Le cœur de la révision repose sur la nécessité d’une stratégie intégrée. Il ne suffit plus de disposer de procédures isolées pour le monitoring ou le nettoyage : tout doit être interconnecté.

1. Contamination Control Strategy (CCS)

La nouveauté la plus marquante est l’obligation de documenter une CCS. Il ne s’agit pas d’un document statique unique, mais d’un système vivant qui cartographie tous les points de contrôle critiques (CCP) et démontre comment la combinaison de barrières physiques, procédurales et organisationnelles permet de maîtriser les risques. De la conception des installations à la gestion des fournisseurs, chaque élément doit s’inscrire dans cette stratégie globale.

2. Quality Risk Management (QRM)

L’application des principes de l’ICH Q9 devient omniprésente. Chaque décision — de la fréquence du monitoring environnemental à la définition des points de prélèvement, jusqu’au choix des technologies de barrière — doit être soutenue par une évaluation des risques scientifique et documentée. Le QRM n’est plus un exercice théorique, mais l’outil qui justifie les opérations quotidiennes.

3. Innovation technologique et barrières

L’Annexe 1 encourage fortement l’élimination de l’intervention humaine directe dans les zones critiques. L’utilisation des RABS (Restricted Access Barrier Systems) et des isolateurs est désormais considérée comme l’état de l’art. Travailler en « Open Grade A » nécessite des justifications très solides, l’opérateur restant la principale source de contamination.

Impact sur les carrières et les responsabilités

La mise en conformité avec l’Annexe 1 exige de nouvelles compétences. Le professionnel QA moderne ne doit pas seulement connaître les règles, mais aussi être capable d’échanger efficacement avec l’ingénierie (flux d’air), la production (techniques aseptiques) et le contrôle qualité (méthodes rapides).

• Pour le QA Manager : il s’agit de coordonner une équipe multidisciplinaire et de garantir que le Pharmaceutical Quality System (PQS) soutient activement la maîtrise de la stérilité.
• Pour la Production : cela implique une discipline comportementale stricte et une compréhension approfondie du « pourquoi » derrière chaque mouvement en salle propre.
• Pour la Validation : cela suppose l’adoption de nouveaux standards de qualification (par exemple, une requalification semestrielle pour les grades A/B) et de simulation de procédés aseptiques (APS).

Bénéfices d’une mise en œuvre correcte

L’adoption proactive des nouveaux standards apporte des avantages concrets :

• Réduction des déviations : un système préventif identifie les tendances négatives avant qu’elles ne deviennent hors spécifications (OOS).
• Audit readiness : une CCS solide constitue le meilleur atout lors d’une inspection EMA ou FDA.
• Efficacité opérationnelle : les technologies modernes et les systèmes fermés réduisent les arrêts de ligne et les rebuts.

FAQ : Questions fréquentes sur l’Annexe 1

La CCS doit-elle être un document unique ?
Pas nécessairement. Elle peut prendre la forme d’un document « master » servant d’index et de justification, renvoyant vers des SOP, des analyses de risques et des rapports spécifiques. L’essentiel est de fournir une vision d’ensemble cohérente.

L’utilisation d’isolateurs est-elle obligatoire ?
Elle n’est pas explicitement obligatoire, mais fortement recommandée. En cas d’utilisation de technologies alternatives avec un niveau de ségrégation plus faible, une justification robuste basée sur le risque ainsi que des contrôles compensatoires très stricts sont requis.

À quelle fréquence le Media Fill doit-il être réalisé ?
La fréquence minimale est semestrielle pour chaque ligne et chaque équipe. De plus, chaque opérateur impliqué dans des activités critiques doit participer à au moins une Aseptic Process Simulation (APS) par an.

Quelles sont les nouvelles limites pour le monitoring particulaire ?
Une évolution majeure est la suppression de la limite pour les particules ≥ 5,0 µm dans les zones de grade A et B à l’état « at rest », en alignement avec l’ISO 14644. Toutefois, le monitoring « in operation » reste essentiel pour détecter d’éventuels problèmes.

Conclusion

L’Annexe 1 (2022) élève significativement le niveau des exigences en matière de qualité pharmaceutique. Il ne s’agit pas seulement de mettre à jour quelques SOP, mais de faire évoluer la culture d’entreprise vers une véritable « sterility by design ».

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