ICH M7 : Guide étape par étape pour le contrôle des impuretés mutagènes

Introduction

Les impuretés mutagènes représentent l’un des risques les plus sensibles du point de vue réglementaire et toxicologique. Contrairement aux impuretés classiques, même des quantités infinitésimales peuvent théoriquement augmenter le risque de cancer. L’ICH M7 fournit le cadre international permettant de les identifier, de les classer et de les contrôler. Les Safety Guidelines ICH S proposent des exemples, des modèles et des études de cas indispensables pour appliquer le modèle de manière rigoureuse.

Étape 1 : Identification des impuretés

La première étape est la plus critique. Il est nécessaire d’analyser toute la synthèse de l’API et d’identifier : les réactifs potentiellement mutagènes (agents alkylants, agents nitrosants, époxydes), les intermédiaires avec des groupes réactifs, les sous-produits connus ou prévisibles, ainsi que les impuretés de dégradation raisonnablement possibles. La directive insiste sur l’utilisation de schémas de synthèse annotés et d’arbres décisionnels.

Étape 2 : Analyse (Q)SAR

Pour chaque impureté potentielle dépourvue de données expérimentales, deux modèles (Q)SAR doivent être utilisés : un modèle basé sur des règles (ex. : Derek Nexus) et un modèle QSAR statistique.
Si les deux sont négatifs → Classe 5.
Si un résultat positif apparaît → classification en Classe 3 ou Classe 2 selon la littérature disponible.

Étape 3 : Classification dans les cinq classes M7

• Classe 1 : mutagène et cancérogène (ex. : nitrosamines les plus puissantes)
• Classe 2 : mutagène (Ames positif) sans preuve de cancérogénicité
• Classe 3 : alerte structurale avec données insuffisantes
• Classe 4 : alerte structurale mais données expérimentales négatives
• Classe 5 : aucune alerte structurale

Étape 4 : Détermination des limites (AI, TTC, LTL)

L’ICH M7 introduit le concept central du TTC (Threshold of Toxicological Concern) = 1,5 µg/jour, correspondant à un risque de 1 pour 100 000.
La ligne directrice définit également les limites Less-Than-Lifetime (LTL) :
• Traitement < 1 mois → jusqu’à 60 µg/jour
• Traitement < 1 an → environ 20 µg/jour
• Traitements de 1 à 10 ans → environ 10 µg/jour

Étape 5 : Stratégies de contrôle (4 options M7)

Option 1 – Analyse du produit/API
Option 2 – Purging démontré
Option 3 – Contrôle des matières premières
Option 4 – Évaluation scientifique sans analyses

Le choix dépend de la position de l’impureté dans la synthèse et de la capacité du procédé à l’éliminer.

Points d’attention

Ne pas se concentrer uniquement sur l’API : certaines impuretés apparaissent au stade de la formulation.
Les nitrosamines nécessitent toujours une évaluation dédiée.
Éviter les affirmations générales non étayées par des données.

Gestion d’une non-conformité

Si une impureté mutagène dépasse la limite (AI/TTC) :
• Bloquer immédiatement le lot
• Évaluer l’exposition cumulative réelle du patient
• Consulter un toxicologue qualifié
• Mettre en place des actions CAPA sur le procédé ou les contrôles
• Informer l’autorité compétente si nécessaire

Erreurs courantes et solutions

• Erreur : classification sans données QSAR
Solution : documenter systématiquement les deux modèles QSAR
• Erreur : application des limites LTL sans justification posologique
Solution : relier systématiquement la durée du traitement aux informations du RCP
• Erreur : confiance excessive dans le purging sans données
Solution : démontrer expérimentalement la capacité de purge

Bonnes pratiques GMP

Intégrer M7 dans le change control, réviser annuellement dans le PQR et maintenir un dossier maître des impuretés mutagènes.

Cas d’usage réaliste

Un API synthétisé à partir d’un halogénure d’alkyle présente une impureté de Classe 3 avec un niveau estimé à 0,3 µg/jour. Comme ce niveau est déjà inférieur au TTC, la directive recommande d’appliquer directement le TTC sans réaliser un test Ames — le risque réel est négligeable.

Conclusion

L’ICH M7 exige une rigueur scientifique et documentaire. Une mise en œuvre correcte permet de prévenir les risques toxicologiques et d’éviter des inspections réglementaires critiques. Découvrez la ligne directrice complète sur GuideGxP.com.