Dissolutionstest in der Pharmakopöe (USP vs. Ph. Eur.): praxisnaher, audit-ready Leitfaden

Der Dissolutionstest ist einer der Prüfungen, die sich am einfachsten beschreiben, aber im Audit auch am leichtesten beanstanden lassen: viele Variablen, viele Daten und ein direkter Einfluss auf die Freigabespezifikationen. Deshalb reicht es nicht aus, „einfach der Pharmakopöe zu folgen“: Man muss Kontrolle, Eignung und Robustheit der Durchführung im eigenen Kontext nachweisen können (Gerät, Analysten, Produkt).

Um einen Dissolutionstest gemäß USP und Ph. Eur. korrekt durchzuführen, müssen Sie:

• das in der Monographie vorgeschriebene Gerät bzw. die dort genannten Bedingungen verwenden
• das Medium mit kontrolliertem pH-Wert, Volumen und Temperatur vorbereiten und bei Bedarf entgasen,
• zu den vorgeschriebenen Zeitpunkten Proben ziehen und korrekt filtrieren (einschließlich der Bewertung einer möglichen Filteradsorption),
• die mehrstufigen Akzeptanzkriterien S1/S2/S3 ohne „Abkürzungen“ anwenden,
• Qualifizierung/Kalibrierung und Data Integrity sicherstellen.

Inhaltsverzeichnis

1. Warum der Dissolutionstest im Audit so kritisch ist
2. Apparaturen: was harmonisiert ist und was nicht
3. Medium: Vorbereitung, pH, Volumen und Entgasung
4. Betriebsbedingungen: rpm, Temperatur, Zeiten und Probenahmen
5. Filter und „Stoppen der Dissolution“: der Fehler, der falsche OOS erzeugt
6. Akzeptanzkriterien S1–S2–S3 (mit Beispielen)
7. Qualifizierung und Kalibrierung des Geräts: was FDA/EMA erwarten
8. Rohdaten & Data Integrity: wie man das Paket „inspektionsfähig“ macht
9. Häufige Fehler und schnelle Präventionsmaßnahmen
10. FAQ

1) Warum der Dissolutionstest im Audit so kritisch ist

Die Dissolution steht oft besonders im Fokus, weil:

• sie ein Routinetest für viele feste orale Darreichungsformen ist;
• sie inhärent variabel ist (Apparatur, Medium, Bediener, Zubehör, Probenahme);
• sie eine typische Quelle für Laboruntersuchungen (Abweichungen/OOS) darstellt, und Inspektoren nach Nachweisen suchen, dass die Kontrolle „Parameter für Parameter“ erfolgt.

Schlüsselbotschaft für QA/QC: Ein Auditor möchte nicht hören: „Wir haben USP/Ph. Eur. befolgt.“ Er möchte sehen, wie Sie die Methode reproduzierbar und verteidigungsfähig gemacht haben.

2) Apparaturen: was harmonisiert ist und was nicht (USP vs. Ph. Eur.)

Für feste orale Darreichungsformen sind die häufigsten Apparaturen:

• Apparatur 1 (Basket/Korb)
• Apparatur 2 (Paddle/Paddel)

Diese sind zwischen USP und Ph. Eur. im Wesentlichen abgestimmt (Ph. Eur. 2.9.3 verwendet dieselbe Nomenklatur „Apparatus 1/2“).

Anerkannt sind auch:

• Apparatur 3 (reziprozierender Zylinder): nützlich für modifizierte Freisetzung und Wechsel des Mediums (z. B. Sequenz Säure/Puffer).
• Apparatur 4 (Flow-through Cell): nützlich bei geringer Löslichkeit oder wenn ein kontrollierter Durchfluss vorteilhaft ist.

Praktischer Hinweis für Multi-Market-Umgebungen: Die Vergleichstabelle im Leitfaden zeigt, dass das Grundgerüst des Kapitels (Apparaturen 1–4 und Logik der Kriterien) harmonisiert ist; Probleme entstehen vor allem durch die Monographien (Medium, Zeiten, Q).

3) Medium: Vorbereitung, pH, Volumen und Entgasung (der Punkt, der Variabilität erzeugt)

Volumen und Toleranzen

Häufig findet man 900 mL als typisches Volumen (sofern nichts anderes spezifiziert ist), und die Volumentoleranz ist streng (z. B. ±1 %).

QC Best Practice: Messen Sie das Volumen mit einem geeigneten Instrument (oder über die Masse mit definierter Dichte) und dokumentieren Sie die verwendete Messmethode.

pH: behandeln Sie ihn wie eine kritische Spezifikation

Viele Organisationen unterschätzen den pH-Wert des Mediums. Tatsächlich ist er jedoch ein direkter Treiber der Löslichkeit und damit des Ergebnisses. Der Leitfaden betont die Bedeutung konsistenter pH-Kontrollen und Aufzeichnungen, mit in der Praxis engen Toleranzen (z. B. ±0,05 als vorsichtige operative Regel).

Degas (Entgasung): wann sie durchgeführt werden sollte und wie man sie verteidigt

USP und Ph. Eur. geben im Wesentlichen gleichwertige Empfehlungen: Gelöste Luft kann die Dissolution beeinflussen, Blasen verursachen, Variabilität erzeugen und fragwürdige Ergebnisse hervorrufen; daher sollte die Entgasung angewendet werden, wenn sie für die Reproduzierbarkeit erforderlich ist.

Was die Entscheidung „audit-ready“ macht

• wenn entgast wird: standardisierte Prozedur (z. B. Erwärmen + Filtration unter Vakuum oder validiertes automatisches System) + Dokumentation
• wenn nicht entgast wird: dokumentierte Begründung (z. B. Medium mit Tensid → Entgasung erzeugt Schaum und verschlechtert die Durchführung) + Nachweise der Robustheit

4) Betriebsbedingungen: rpm, Temperatur, Zeiten und Probenahmen

Temperatur

Standard: 37,0 ± 0,5 °C. Inspektoren prüfen die Stabilität vor und während des Laufs (Abdeckungen gegen Verdunstung, Dokumentation zu Beginn/Ende oder Trendaufzeichnungen).

Geschwindigkeit (rpm)

Kleine Abweichungen werden schnell zu großen Problemen: 50 vs. 75 rpm ist kein „Detail“, sondern eine Änderung der compendialen Bedingung. Wenn Sie Änderungen vornehmen, müssen diese begründet und gesteuert werden (Change Control + RA, wenn das Dossier betroffen ist).

Probenahme

Häufig beanstandete Aspekte:

• Probenahme zum exakten Zeitpunkt (intern definiertes und konsistentes Zeitfenster)
• sofortige Filtration
• Handhabung des Volumenausgleichs, sofern anwendbar
• Rückverfolgbarkeit von Gefäß/Zeitpunkt/Analyst sowie Verknüpfung mit UV/HPLC-Rohdaten

5) Filter und „Stoppen der Dissolution“: der Fehler, der falsche OOS erzeugt

Zwei typische Failure Modes:

• Filter adsorbiert den Wirkstoff → Unterschätzung → „falscher“ OOS
• Ungeeignete Porosität / ungeeignetes Material → Partikel gelangen durch oder verursachen Interferenzen

Der Leitfaden empfiehlt einen Ansatz wie in einem reifen Labor: Recovery-Studien, Auswahl des richtigen Materials/der richtigen Porosität und – wenn erforderlich – Verwerfen des ersten filtrierten Volumens, um die Bindung zu sättigen.

Audit-Tipp: Wenn Sie OOS-Fälle in der Dissolution hatten, halten Sie Daten zur Filterkompatibilität bereit. Das ist einer der Nachweise, der einen „operativen Fehler“ von einem „Produktproblem“ trennt.

6) Akzeptanzkriterien S1–S2–S3 (mit klaren Beispielen)

In diesem Punkt sind USP und Ph. Eur. abgestimmt: mehrstufige Akzeptanz (Multi-Stage).

Beispiel mit Q = 75 %:

• S1 (6 Einheiten): jede Einheit ≥ Q + 5 % → ≥ 80 %
• S2 (12 Einheiten): Mittelwert ≥ Q (75 %); keine Einheit < Q – 15 % (60 %)
• S3 (24 Einheiten): Mittelwert ≥ Q; maximal 2 Einheiten < Q – 15 %; keine < Q – 25 %

Fehler, die Inspektoren sofort „riechen“

• nach 6 Einheiten als konform erklären, obwohl eine unter Q+5 liegt (Sie hätten zu S2 gehen müssen)
• 12 oder 24 Einheiten „grundsätzlich“ ohne Stufenlogik testen
• erfundene Kriterien verwenden („75 % ±10 %“) statt der offiziellen Regeln

7) Qualifizierung und Kalibrierung der Apparatur: was FDA/EMA erwarten

Der Leitfaden hebt einen praktischen und stark auditrelevanten Punkt hervor: Heute gilt ein Ansatz mit strenger mechanischer Kalibrierung (Nivellierung, Ausrichtung, Exzentrizität, Geschwindigkeit, Temperatur) als verteidigungsfähig – im Vergleich zu älteren Konzepten mit „nur Kalibrator-Tabletten“.

Was im Audit bereitliegen sollte

• aktueller Kalibrierungs-/Qualifizierungsplan und aktuelle Aufzeichnungen
• Nachweise nach Wartung (z. B. Re-Check)
• klare Regeln „abgelaufenes Instrument = nicht verwendbar“

8) Rohdaten & Data Integrity: wie man das Paket „inspektionsfähig“ macht

Ein starkes Datenpaket umfasst:

• Startzeit und Probenahmezeiten pro Gefäß
• dokumentierte Temperaturen
• beigefügte UV/HPLC-Berichte (nicht abgeschrieben)
• aktiven und überprüften Audit Trail (kein unbegründetes Reprocessing)
• transparente Berechnungen (validierte Software oder kontrolliertes Tabellenblatt)

9) Häufige Fehler und schnelle Präventionsmaßnahmen (Mini-Checkliste)

✅ Medium: Volumen/pH/Temperatur dokumentiert; Entgasung geregelt
✅ rpm: überprüft und konsistent mit der Methode
✅ Filter: richtiges Material + nachgewiesene Recovery
✅ Stufen: S1/S2/S3 ohne „Interpretationen“ angewendet
✅ Daten: Rohdaten rückverfolgbar + dokumentierte QA-Review

FAQ

Ist der Dissolutionstest immer verpflichtend?
Das hängt von Monographie und Markt ab: Wenn das Produkt unter anwendbare compendiale Anforderungen fällt, müssen Sie diese erfüllen (oder eine genehmigte Alternative haben).

Wenn ich eine compendiale Methode verwende, muss ich sie validieren?
Nicht „von Grund auf“, aber Sie müssen eine Verification/Eignungsprüfung unter Ihren realen Bedingungen durchführen (Gerät, Produkt, Analysten).

Kann ich Medium oder rpm ändern, weil „es so besser funktioniert“?
Nur mit wissenschaftlicher Begründung und Governance (Change Control und häufig regulatorische Genehmigung).

Möchten Sie über die Theorie hinausgehen und audit-ready Checklisten, Beispiele für das Management mehrerer Pharmakopöen, typische Korrekturmaßnahmen und in der Inspektion verteidigungsfähige Kriterien erhalten?
👉 Den vollständigen Leitfaden „Leitfaden zu den Pharmakopöen: Dissolutionstest und compendiale Methoden“ finden Sie auf guidegxp.com.