Libération par lots à l'épreuve des audits : Guide du QP relatif à l'annexe 16 et à la gestion des risques (annexe 20)

La solitude de la personne qualifiée

Dans le domaine des BPF, rares sont les moments aussi chargés de responsabilité que celui où une personne qualifiée (PQ) signe un lot pour le certifier. Cette signature n'est pas un acte administratif ; c'est une déclaration personnelle attestant que le lot est conforme aux BPF et à l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

Au sein de l'UE, le professionnel qualifié (PQ) est le garant ultime de la qualité et de la sécurité des patients. Or, le PQ ne peut être partout. Comment peut-il alors certifier un lot produit par un CMO (organisme de fabrication sous contrat) situé à des milliers de kilomètres ? Comment peut-il gérer un écart mineur par rapport au dossier sans perturber la chaîne d'approvisionnement ?

La réponse réside dans l’application combinée de deux piliers réglementaires : l’annexe 16 (QP et libération des lots) et l’annexe 20 (Gestion des risques qualité - ICH Q9) .

Dans le contexte des chaînes d'approvisionnement mondiales et du contrôle accru des audits, QP doit utiliser la gestion des risques qualité (QRM) non pas comme un exercice théorique, mais comme son principal outil de prise de décision pour rendre le processus de mise en production à l'épreuve des audits.

🛡️ Annexe 16 : Le bouclier juridique et opérationnel du QP

L’annexe 16 (révision de 2016) reconnaît la complexité du rôle moderne du professionnel qualifié et propose un cadre pour la gestion des responsabilités. Elle n’exige pas du professionnel qualifié qu’il reprenne les tests, mais qu’il fasse confiance au système . Son rôle est de garantir la robustesse du système.

1. Le problème de la chaîne d'approvisionnement mondiale : « la dépendance à l'égard des tiers »

Le QP observe rarement l'intégralité du processus. L'annexe 16 (section 2) lui permet de se fier aux évaluations des BPF réalisées par des tiers (par exemple, le QP du CMO ou un auditeur).

Ce que les inspecteurs recherchent : un « accord de qualité » ne suffit pas. L’inspecteur demandera au responsable de la qualité comment il a vérifié la fiabilité du sous-traitant.

• Mesures à l'épreuve des audits : Le professionnel qualifié (PQ) doit avoir accès aux rapports d'audit des fournisseurs critiques et les examiner activement . Une FAQ de l'EMA de 2025 précisait même que le PQ devait fournir une « évaluation et une approbation écrites » de ces rapports. Il ne suffit pas que l'audit ait été « réalisé » par l'assurance qualité.

2. Le dilemme de l'importation (ARM vs. non-ARM)

L’annexe 16 est claire :

• Dans le cadre d'un accord de reconnaissance mutuelle (ARM) : le professionnel qualifié (PQ) de l'importateur peut se fier au certificat de lot du PQ équivalent du pays signataire de l'ARM (par exemple, le Canada). Un nouvel essai complet n'est pas requis.
• En l'absence d'ARM (par exemple, Inde, Chine) : le responsable qualifié de l'importateur est entièrement responsable. Chaque lot doit faire l'objet de tests complets dans l'UE (analyse qualitative complète, quantification du principe actif et tous autres tests nécessaires).

Ce que les inspecteurs recherchent :

• Ils vérifient que les lots importés de pays non signataires de l'ARM ont bien été entièrement retestés en Europe. L'omission des tests de « confiance » sur le certificat d'analyse du fabricant est un point crucial.

🧠 Annexe 20 (ICH Q9 R1) : Le cerveau décisionnel du QP

Si l’annexe 16 définit la marche à suivre, l’annexe 20 (qui reprend la norme ICH Q9) définit la démarche à adopter. La révision de 2023 de la norme ICH Q9 (R1) a introduit des concepts qui semblent parfaitement adaptés aux personnes qualifiées.

1. Gérer la subjectivité (Section 5.3)

Les personnes qualifiées doivent souvent prendre des décisions avec des données incomplètes. L'examen R1 reconnaît que les biais humains et la subjectivité constituent un risque.

• Action à l'épreuve de l'audit : le professionnel qualifié ne peut fonder sa décision uniquement sur son « expérience » ou son « intuition ». Il doit documenter la justification de cette décision, en utilisant des données, des équipes multidisciplinaires et des échelles de risque objectives (en évitant les scores FMEA arbitraires).

2. Le continuum de formalité (section 5.1)

Tous les risques ne se valent pas, et l'annexe 20 (R1) le formalise. Une AMDEC de 30 pages n'est pas nécessaire pour une erreur d'impression mineure sur un emballage secondaire.

• Mesures à l'épreuve des audits : Le professionnel qualifié (PQ) doit adapter ses efforts de gestion des risques qualité (GRQ) proportionnellement au risque (principe 2 de la norme ICH Q9). Une GRQ simplifiée (mais documentée) est acceptable pour les risques faibles. L'important est de justifier le choix d'une approche moins formelle.

3. Risque de disponibilité des produits (pénurie) (Section 6.1)

Il s'agit d'un point clé pour QP. ICH Q9 (R1) reconnaît désormais formellement que les pénuries de médicaments constituent un risque pour le patient.

• Mesures de vérification en vue d'un audit : Le professionnel qualifié se trouve souvent confronté à la nécessité de concilier un risque de qualité (par exemple, un écart mineur) avec le risque de pénurie. Cette analyse justifie l'inclusion du « risque de pénurie » dans l'évaluation des risques.

⚖️ Cas pratique : Libération avec dérogations (« concession »)

Il s'agit du scénario d'inspection le plus redouté, où les annexes 16 et 20 fusionnent.

Scénario : Un lot est prêt. Les contrôles qualité sont conformes. Cependant, un écart est survenu en production : un paramètre de procédé (par exemple, le temps de mélange) s’est légèrement déporté par rapport aux valeurs définies dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Le produit fini, quant à lui, répond à toutes les spécifications.

Ce qu'il faut faire?

• L’erreur (avant l’annexe 16) : libérer « par ignorance » ou bloquer le lot, provoquant une pénurie.
• Mesures correctives (Annexes 16 et 20) :
1. L’annexe 16 (section 3) permet au QP d’évaluer les « écarts inattendus ».
2. Le professionnel qualifié (PQ) initie une analyse de la qualité des soins (Annexe 20) afin d'évaluer l'impact. L'« identification du danger » (ICH Q9 R1) ne porte pas sur le paramètre lui-même, mais sur son impact sur le patient.
3. L'analyse (FMEA ou autre) conclut que, puisque les spécifications (CQA) sont respectées, le risque pour le patient est faible.
4. Le QP documente ce QRM, l'approuve et peut certifier le lot.
5. Étape cruciale : cette situation ne peut perdurer. L’entreprise doit mettre en œuvre une action corrective et préventive (CAPA) et, si l’écart est récurrent, modifier l’AIC afin de mettre à jour les valeurs limites.

Ce que les inspecteurs recherchent : Les inspecteurs (comme indiqué dans la section 7.5) consulteront le « registre des licences ». S’ils constatent que le QP libère fréquemment des lots présentant des écarts sans initier de variations, une constatation critique de non-conformité à l’AIC est déclenchée.

🚨 Préparation à l'audit : 4 erreurs critiques à éviter pour les professionnels qualifiés

D’après les exemples d’inspection (section 7.5), 4 « signaux d’alerte » se dégagent pour les inspecteurs :

1. Libération de lots présentant des résultats hors spécifications (OOS) non résolus : le constat le plus grave. Un professionnel qualifié (PQ) ne peut jamais certifier un lot présentant un résultat hors spécifications (OOS) non résolu et non expliqué.
2. Audits des fournisseurs tiers sur support papier : s’appuyer sur un audit obsolète (par exemple, datant de plus de 3 ans pour un fournisseur critique) ou incomplet. Le référentiel QRM (annexe 20) doit définir la fréquence des audits.
3. QP « invisible » : QP qui n’est pas impliquée dans les processus de contrôle des changements, de gestion des écarts ou de rappel. L’annexe 16 et le chapitre 8 des BPF exigent que la QP soit informée immédiatement des défauts critiques.
4. Défaut d’examen des PQR : Le QP doit utiliser l’examen annuel de la qualité des produits (PQR) comme outil QRM pour l’« examen des risques », afin de confirmer que les processus restent sous contrôle.

✅ Conclusion : De gardien solitaire à chef d'orchestre

Le rôle du responsable qualité a évolué. Il n'est plus un contrôleur final isolé, mais un « chef d'orchestre » qui doit veiller au bon fonctionnement de l'ensemble du système qualité (SMQ).

L’annexe 16 est son score (responsabilités), l’annexe 20 (QRM) est son bâton (outil de prise de décision).

Pour être « à l’épreuve des audits », le QP doit démontrer que chacune de ses décisions, en particulier celle de libérer un lot complexe, est étayée par un processus QRM documenté, scientifique et proportionné.

Notre guide opérationnel complet fournit au QP les listes de contrôle détaillées (telles que celle de la section 7.6) et les modèles QRM (section 8.6) nécessaires pour documenter ces décisions et aborder toute inspection avec confiance.

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