Comment réussir les audits FDA/EMA grâce aux ICH M Guidelines : dossiers CTD audit-ready

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Introduction

Les inspections réglementaires ne se limitent plus aux sites de production : les auditeurs de l’EMA, de la FDA et du PMDA évaluent de plus en plus la qualité des dossiers CTD/eCTD.
Ainsi, les ICH M Guidelines deviennent un outil essentiel pour garantir cohérence, complétude et traçabilité.

Un CTD mal rédigé génère plus de déviations qu’un procédé de fabrication non conforme.
De nombreuses observations d’inspection sont liées à des erreurs CMC, des incohérences entre modules, des données de stabilité insuffisantes ou des CSR incomplets — autant d’aspects couverts par les ICH M.

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Analyse réglementaire approfondie

ICH M4Q – Qualité / Module 3

Points critiques observés par les autorités :

• justification insuffisante des impuretés
• absence de discussion des tendances de stabilité
• validation analytique incomplète
• description du procédé non alignée sur les lots cliniques
• spécifications non justifiées par des données solides

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ICH M4E – Efficacité et sécurité

Attentes :

• CSR complets
• synopsis cohérents et précis
• évaluation de sécurité intégrée
• analyses PK/PD conformes aux lignes directrices

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ICH M8 – eCTD

Les autorités contrôlent :

• cohérence du lifecycle
• utilisation correcte des opérations « replace »
• doublons dans les leaf documents
• erreurs dans les métadonnées de l'envelope
• hyperliens non fonctionnels ou incorrects

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Ce que recherchent les inspecteurs

Les auditeurs vérifient :

• la cohérence entre les Modules 2, 3, 4 et 5
• la stabilité conforme à ICH Q1A/Q1E
• les études BE complètes selon EMA/FDA
• les spécifications produit et leurs justifications techniques
• le contrôle des impuretés et leur qualification toxicologique
• le lifecycle management conforme à ICH Q12
• un eCTD exempt d’erreurs techniques

Les lacunes les plus fréquentes du Module 3 concernent des limites d’impuretés non justifiées, des données de stabilité insuffisantes et des descriptions de procédé trop générales.

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Comment éviter des déviations critiques

Stratégies opérationnelles :

• assurer un alignement parfait du QOS avec les sections S et P
• documenter clairement CPP, CQA et design space (si pertinent)
• présenter la stabilité avec tendances, graphiques et discussion des OOS
• aligner les études non cliniques avec les overviews 2.4/2.6
• garantir des CSR complets, numérotés, signés, avec synopsis cohérents
• effectuer une revue interne via un eCTD viewer avant chaque soumission
• vérifier les métadonnées (application number, sequence, description)

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Audit Readiness – Documents essentiels

Documents clés :

• QOS mis à jour
• rapports de stabilité consolidés
• validations analytiques et de procédé
• description du procédé et flowchart CTD
• CSR et synopsis conformes à ICH E3
• change control liés au lifecycle
• template PLCM (ICH Q12)
• checklists des Modules 1–5

Registres indispensables :

• historique des versions CTD
• log des sequences eCTD
• décisions réglementaires, RFI et réponses
• preuves de conformité GLP, GMP et GCP

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Erreur typique → Action corrective recommandée

Erreur :
Données de stabilité insuffisantes ou absence de discussion des tendances.

Action corrective :
Mettre à jour P.8.1 avec analyse statistique, justification de la durée de conservation et engagement selon P.8.2.
Utiliser des analyses graphiques de tendances et se référer à ICH Q1A/Q1E.

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Conclusion

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