La revisión de la EU GMP Parte IV, las directrices de buenas prácticas de fabricación (BPM/GMP) específicas para los medicamentos de terapia avanzada (ATMP), está oficialmente en marcha: con el concept paper EMA/INS/GMP/48771/2025, el GMP/GDP Inspectors Working Group de la EMA ha iniciado la alineación de la Parte IV con el Anexo 1 de 2022, introduciendo la estrategia de control de la contaminación (CCS), ICH Q9 y Q10 y requisitos actualizados para sistemas cerrados y nuevas tecnologías. Para quien fabrica terapias celulares, terapias génicas o productos de ingeniería tisular, es el cambio regulatorio más relevante desde 2018: conviene entender ya qué va a cambiar y qué preparar antes de que llegue el borrador.
Por qué llega la revisión de la EU GMP Parte IV para los ATMP
La Parte IV de EudraLex Volumen 4 ("Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products") fue adoptada por la Comisión Europea en noviembre de 2017 y es aplicable desde 2018. Nació como un cuerpo autónomo, basado en el riesgo, pensado para las especificidades de los ATMP: lotes individuales, materiales de partida de origen humano, manipulaciones manuales, periodos de validez muy cortos.
Desde entonces, sin embargo, el marco de referencia de la fabricación estéril ha cambiado radicalmente. El Anexo 1 revisado, operativo desde agosto de 2023, redefinió requisitos y expectativas de inspección sobre la estrategia de control de la contaminación (CCS), la cualificación de salas blancas, las barreras (aisladores y RABS), el monitoreo ambiental y la Aseptic Process Simulation. La Parte IV, detenida en 2017, no refleja estos conceptos, no incorpora ICH Q9 (gestión de riesgos para la calidad) ni ICH Q10 (sistema de calidad farmacéutico) y no cubre adecuadamente tecnologías ya habituales en la fabricación de terapias avanzadas. El resultado práctico: fabricantes e inspectores se mueven hoy entre dos textos no alineados, con interpretaciones divergentes justo en los puntos más críticos para la esterilidad.
El público afectado es más amplio de lo que parece: no solo los titulares de autorización de fabricación de ATMP, sino también las CDMO que fabrican para terceros, los centros hospitalarios y académicos que producen bajo exención y los proveedores de materiales de partida de origen humano. También las QP que certifican lotes de ATMP deberán realinear sus criterios de liberación con el nuevo texto, porque los razonamientos de esterilidad aceptables hoy podrían dejar de serlo mañana.
Qué propone el concept paper de la EMA
El concept paper, en consulta pública del 8 de mayo al 8 de julio de 2025, delimita un perímetro preciso: la revisión afecta a las secciones de fabricación estéril, no a toda la Parte IV. Las áreas de intervención anunciadas son estas:
| Área de revisión | Qué cambia en la práctica |
|---|---|
| Alineación con el Anexo 1 | Requisitos de fabricación estéril armonizados con el texto de 2022, manteniendo flexibilidad para las especificidades de los ATMP |
| Estrategia de control de la contaminación | Introducción formal de la CCS como documento de síntesis de los controles de contaminación del centro |
| ICH Q9 y Q10 | Integración de la gestión de riesgos para la calidad y del sistema de calidad farmacéutico en el texto |
| Salas blancas y sistemas barrera | Expectativas aclaradas sobre cualificación y gestión de salas blancas, aisladores y RABS; las cabinas de bioseguridad siguen permitidas para las manipulaciones manuales de lotes individuales |
| Nuevas tecnologías | Sistemas automatizados, sistemas cerrados de un solo uso y métodos microbiológicos rápidos |
| Materiales de origen humano | Referencias legales y definiciones actualizadas al Reglamento SoHO (UE) 2024/1938, aplicable desde el 7 de agosto de 2027 |
Dos mensajes del concept paper merecen atención. Primero: la alineación con el Anexo 1 no será una transposición mecánica, porque la EMA reconoce que la fabricación de ATMP requiere un enfoque flexible. Segundo: la confirmación de las cabinas de bioseguridad es una elección deliberada, motivada por la naturaleza manual e individualizada de muchas operaciones con células, y distingue claramente la Parte IV del planteamiento barrier-first del Anexo 1.
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El calendario previsto
El calendario indicado en el concept paper prevé estos pasos:
- 11 de marzo de 2025 — publicación del concept paper (acordado por el GMP/GDP IWG el 15 de abril de 2025).
- 8 de mayo – 8 de julio de 2025 — consulta pública sobre el concept paper.
- Septiembre de 2026 — publicación prevista del borrador de la directriz revisada.
- Diciembre de 2026 — plazo previsto para los comentarios de los interesados sobre el borrador.
- Marzo de 2027 — adopción prevista por el GMP/GDP IWG.
Las fechas posteriores al concept paper son planificadas y pueden retrasarse, como suele ocurrir en los procesos de revisión de EudraLex. El punto operativo se mantiene: entre borrador, consulta y adopción, la ventana útil para prepararse es ahora, no cuando se publique el texto final. Conviene recordar además la vía paralela del Reglamento SoHO: desde el 7 de agosto de 2027, la sangre, los tejidos y las células utilizados como materiales de partida estarán regulados por el Reglamento (UE) 2024/1938, que sustituye a las Directivas 2002/98/CE y 2004/23/CE, y la Parte IV revisada incorporará sus definiciones y referencias.
Qué preparar desde hoy: 5 acciones concretas
- Gap assessment Parte IV vs Anexo 1. Compara tus procedimientos (PNT) de fabricación estéril con los requisitos del Anexo 1 de 2022: clasificación y cualificación de áreas, monitoreo ambiental, APS, vestimenta. Documenta dónde la práctica actual se apoya en la flexibilidad de la Parte IV y con qué razonamiento de riesgo.
- CCS formalizada. Si el centro aún no tiene una estrategia de control de la contaminación documentada, es la inversión de mayor retorno: será exigida explícitamente y ya es hoy una expectativa consolidada en inspección.
- Justificaciones para cabinas de bioseguridad y sistemas abiertos. La cabina sigue permitida, pero espera preguntas más precisas sobre justificación del riesgo, first air, flujos y monitoreo: refuerza ya los razonamientos documentales.
- Expediente de sistemas cerrados y de un solo uso. Inventaría sistemas cerrados, single-use y automatización: integridad, extraíbles y lixiviables, validación de las conexiones estériles. Serán capítulos explícitos del nuevo texto.
- Mapeo de los materiales de origen humano. Revisa acuerdos y cualificaciones con bancos de tejidos y centros de transfusión en clave SoHO: titularidad de las actividades, trazabilidad donante-lote, requisitos de importación.
Recomendación GuideGxP
Trata la revisión de la Parte IV como un proyecto de control de cambios regulatorio, no como una noticia que vigilar: abre ya una evaluación con responsables y plazos, usando el concept paper como índice de los capítulos que cambiarán. Planifica también la participación en la consulta sobre el borrador previsto: comentar en fase de borrador es el único momento en que las especificidades de tu proceso aún pueden entrar en el texto, y es una actividad que Calidad y Regulatory deberían presupuestar desde ahora. Quien ya implementó bien el Anexo 1 tiene la mayor parte del trabajo hecho; quien fabrica ATMP confiando en la flexibilidad de la Parte IV de 2017 debe demostrar, con datos, que esa flexibilidad sobrevive al nuevo texto. En ambos casos, la CCS es el documento que lo sostiene todo.
Para empezar con una base sólida, la Guía operativa de los Anexos GMP 1, 15, 16 y 20 – Con best practices de GuideGxP cubre precisamente los requisitos del Anexo 1 (CCS, cualificación, APS) con los que se está alineando la Parte IV, con checklists y herramientas listas para usar.
Fuentes oficiales
- EMA – Concept paper on the revision of Part IV GMP Guidelines specific to ATMPs (EMA/INS/GMP/48771/2025)
- Comisión Europea – EudraLex Volumen 4 (Parte IV: GMP para ATMP)
- Comisión Europea – EU GMP Anexo 1: fabricación de medicamentos estériles (2022)
- Reglamento (UE) 2024/1938 sobre sustancias de origen humano (SoHO)
