La Commissione europea ha pubblicato una versione rivista dell’EudraLex Volume 4, Allegato 19: Campioni di riferimento e di conservazione. La revisione è stata pubblicata il 24 giugno 2026 ed è applicabile dal 24 settembre 2026. Sostituisce la versione del 2006 dell’Allegato 19.
Per le organizzazioni GMP dell’UE, la questione immediata non è una semplice sostituzione documentale. L’Allegato 19 si colloca all’intersezione tra Controllo Qualità, certificazione dei lotti, reclami sui prodotti, controllo del confezionamento, supervisione della catena di fornitura e governance del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH). Il testo rivisto affronta in particolare le modalità di conservazione per i prodotti importati, distribuiti e commercializzati in parallelo, ma offre anche un’opportunità tempestiva per verificare se il più ampio sistema di gestione dei campioni sia controllato, accessibile e contrattualmente coerente.
Cosa copre l’Allegato 19
L’Allegato 19 fornisce indicazioni sul prelievo e sulla conservazione di:
- Campioni di riferimento di materiali di partenza, materiali di confezionamento o prodotti finiti, conservati affinché sia possibile eseguire analisi, se necessario, durante la pertinente vita di scaffale del lotto.
- Campioni di conservazione di prodotto finito, mantenuti come unità completamente confezionate a fini identificativi, compreso l’esame di presentazione, confezionamento, etichettatura, foglietto illustrativo, numero di lotto e data di scadenza.
Per molti prodotti finiti, i due tipi di campione sono presentati in modo identico come unità completamente confezionate e possono essere considerati intercambiabili. Ciò non elimina la necessità di comprendere le finalità distinte: uno supporta potenziali analisi; l’altro supporta l’identificazione e l’indagine sul prodotto immesso sul mercato.
L’Allegato stabilisce che i registri di tracciabilità dei campioni debbano essere mantenuti e disponibili per il riesame da parte dell’autorità competente. Identifica inoltre i tipi di eventi nei quali i campioni possono essere valutati: reclami sulla qualità della forma farmaceutica, quesiti sulla conformità all’autorizzazione all’immissione in commercio, questioni relative a etichettatura o confezionamento e segnalazioni di farmacovigilanza.
Elementi regolatori che restano centrali
L’Allegato rivisto continua a definire i periodi di conservazione attesi, le quantità dei campioni, le modalità di stoccaggio e l’attribuzione delle responsabilità.
| Area | Aspettativa dell’Allegato 19 |
|---|---|
| Campioni di prodotto finito | I campioni di riferimento e di conservazione di ciascun lotto devono essere conservati per almeno un anno dopo la scadenza. Il campione di riferimento deve essere nel confezionamento primario finale, oppure in un confezionamento dello stesso materiale del contenitore primario commercializzato. |
| Campioni di materiali di partenza | Salvo che la legislazione dello Stato membro richieda un periodo più lungo, i campioni devono essere conservati per almeno due anni dopo il rilascio del prodotto finito. Il periodo può essere ridotto se la relativa specifica indica un periodo di stabilità più breve. Sono esclusi da questa disposizione solventi, gas e acqua utilizzati nella fabbricazione. |
| Materiali di confezionamento | I materiali di confezionamento devono essere conservati per la vita di scaffale del prodotto finito interessato. |
| Quantità del campione di riferimento | La quantità deve consentire controlli analitici completi, conformemente al dossier di autorizzazione all’immissione in commercio approvato, in almeno due occasioni. |
| Conservazione | Le condizioni devono essere conformi all’autorizzazione all’immissione in commercio, incluse le condizioni refrigerate ove pertinenti. |
Vi sono importanti precisazioni operative. I campioni di riferimento devono essere rappresentativi del lotto dal quale sono prelevati. Se un lotto è sottoposto a due o più operazioni di confezionamento distinte, deve essere prelevato almeno un campione di conservazione da ciascuna operazione di confezionamento, salvo che un’eccezione sia giustificata e concordata con la pertinente autorità competente. L’Allegato afferma inoltre che i materiali e le apparecchiature analitiche necessari devono rimanere disponibili, o essere prontamente reperibili, fino a un anno dopo la scadenza dell’ultimo lotto fabbricato.
Accordi scritti e accesso della QP
L’Allegato rivisto mantiene una chiara enfasi sugli accordi scritti. Qualora il MAH e il sito di rilascio dei lotti nel SEE non siano la stessa entità giuridica, la responsabilità del prelievo e della conservazione dei campioni di riferimento e di conservazione deve essere definita in un accordo scritto ai sensi del Capitolo 7 della Guida GMP UE.
Lo stesso principio si applica quando le attività di fabbricazione o di rilascio dei lotti avvengono presso siti diversi dal sito con responsabilità complessiva per il lotto sul mercato SEE. Nelle reti multisito, gli accordi devono stabilire dove sono prelevati i campioni, quali campioni sono detenuti in quale sede, chi mantiene la tracciabilità, chi autorizza il prelievo o la distruzione e come è assicurato l’accesso durante un’indagine.
L’Allegato stabilisce specificamente che la Qualified Person (QP) che certifica un lotto per la vendita deve assicurare che i campioni pertinenti siano accessibili in ogni momento ragionevole. Si tratta di una considerazione pratica del sistema di rilascio: la supervisione della QP non deve dipendere da presupposti informali sul fatto che un produttore conto terzi, un importatore, un confezionatore o un fornitore terzo di archiviazione detenga il materiale richiesto.
La revisione principale: prodotti importati, distribuiti e commercializzati in parallelo
La motivazione dichiarata della revisione è una raccomandazione congiunta del GMP/GDP Inspectors Working Group e del PIC/S Committee relativa ai campioni di riferimento e di conservazione per prodotti importati, distribuiti e commercializzati in parallelo. La sezione 9 del nuovo Allegato introduce aspettative specifiche per il prodotto riconfezionato.
Per questi prodotti, i campioni fisici dei materiali di confezionamento utilizzati nel riconfezionamento, quali etichette, astucci, foglietti illustrativi per il paziente e altri inserti, devono essere conservati per la vita di scaffale del prodotto finito riconfezionato. I campioni di riferimento del prodotto riconfezionato non sono richiesti.
Tuttavia, un campione di conservazione del prodotto finito riconfezionato deve essere prelevato per ciascuna operazione di riconfezionamento e conservato per almeno un anno dopo la scadenza. Deve rappresentare il prodotto rilasciato sul mercato e includere sia il confezionamento primario sia quello secondario. Qualora la confezione secondaria non venga aperta, occorre conservare solo il materiale di confezionamento utilizzato.
L’Allegato consente un campione fotografico o digitale solo quando la conservazione di un campione fisico non possa ragionevolmente essere realizzata, la motivazione sia debitamente giustificata e l’accordo sia stato concordato in anticipo con l’autorità competente. Il record digitale deve consentire un esame visivo completo e un’indagine equivalenti a quelli disponibili da un campione fisico. Deve essere tracciabile al pertinente record di confezionamento del lotto e includere informazioni sul confezionamento primario e secondario, compresi numero di lotto e data di scadenza. Deve inoltre documentare i dispositivi di sicurezza applicati e consentire l’identificazione delle informazioni in braille. I record archiviati elettronicamente devono rispettare i principi dell’Allegato 11 per preservare l’integrità dei record durante l’intero periodo di conservazione.
Cosa fare prima del 24 settembre 2026
Raccomandazione GuideGxP: utilizzare il periodo precedente all’applicabilità per condurre una gap assessment mirata e interfunzionale, anziché trattare questo come un aggiornamento riservato al solo QC.
- Mappare il ciclo di vita dei campioni. Identificare ogni punto nel quale i campioni di materiali di partenza, materiali di confezionamento, riferimento e conservazione sono prelevati, trasportati, stoccati, consultati, riconciliati e distrutti.
- Segmentare i flussi di prodotto. Distinguere tra fabbricazione convenzionale, importazione, confezionamento multisito e scenari di importazione/distribuzione/commercio paralleli. Confermare quale sezione dell’Allegato 19 disciplini ciascun flusso.
- Riesaminare SOP e documentazione di lotto. Assicurare che le procedure definiscano identità e rappresentatività del campione, quantità, configurazione del confezionamento, condizioni di conservazione, riconciliazione, tracciabilità e recupero per le indagini.
- Verificare gli accordi tecnici. Controllare l’allineamento fra MAH, produttore, importatore, sito di rilascio dei lotti, sito di confezionamento ed eventuale fornitore di archiviazione. Gli accordi devono rendere dimostrabili le responsabilità e l’accesso della QP.
- Valutare i controlli sui campioni digitali. Ove possa essere usato un campione fotografico o digitale, istituire un percorso di eccezione approvato, un processo di interlocuzione con l’autorità competente, una specifica del record e controlli di integrità allineati all’Allegato 11.
- Verificare le disposizioni di continuità operativa. Per trasferimenti di prodotto, chiusure di siti o modifiche dell’autorizzazione alla fabbricazione, rendere esplicite le modalità di trasferimento dei campioni e della documentazione GMP prima che si verifichi un’interruzione.
Implicazioni per la catena di fornitura e le ispezioni
La governance dei campioni è spesso distribuita tra Quality Assurance, laboratori QC, operazioni di confezionamento, funzioni della catena di fornitura e partner esterni. Questa dispersione è di per sé un rischio di conformità. Un campione conservato che esiste ma non può essere localizzato rapidamente, collegato inequivocabilmente al corretto lotto e alla corretta operazione di confezionamento, o reso accessibile alla QP, non fornisce l’assicurazione prevista durante un reclamo, una valutazione di richiamo o un’ispezione dell’autorità.
Raccomandazione GuideGxP: creare un’unica vista d’inventario controllata che colleghi l’identificativo del campione ai record di lotto, alla presentazione di mercato, al luogo di stoccaggio, alla data di conservazione basata sulla scadenza, agli accordi pertinenti e, ove applicabile, al record digitale associato. Si tratta di una scelta progettuale operativa, non di un requisito esplicito aggiuntivo dell’Allegato 19, ma rende più agevole dimostrare le aspettative dell’Allegato in materia di tracciabilità e accesso tempestivo.
