Annex 22 non è ancora una parte definitiva delle EU GMP. L’attuale Annex 11 rimane il riferimento applicabile. Di seguito proponiamo un quadro pratico per preparare i casi d’uso dell’intelligenza artificiale nella produzione farmaceutica.
Annex 22 non è attualmente una parte delle EU GMP
Il primo punto decisionale è semplice: Annex 22 non deve essere trattato come una norma già in vigore.
Stato verificato il 26 luglio 2026. Il testo pubblicato rimane la bozza di consultazione di luglio 2025 e non è un annex operativo delle EU GMP.
Sarebbe quindi scorretto affermare che le EU GMP consentano, richiedano o abbiano già accettato uno specifico approccio di convalida per l’IA adattiva, probabilistica o generativa nelle applicazioni GMP critiche.
Anche attendere passivamente sarebbe una risposta sbagliata. Il workshop EMA di giugno–luglio 2026 ha raccolto contributi di esperti su se e come l’IA adattiva, probabilistica e generativa possa essere affrontata in future linee guida. Tra i temi discussi figuravano convalida, guardrail, supervisione umana, deriva del modello, cybersecurity e servizi esternalizzati o basati sul cloud.
Se le future linee guida definiranno un percorso, quali evidenze, limiti e controlli del ciclo di vita dovrà presentare il vostro sito per dimostrare che un sistema di IA è compreso e sotto controllo?
Il riferimento GMP attuale rimane Annex 11
Per le GMP europee dei medicinali per uso umano, il riferimento attuale per i sistemi computerizzati utilizzati nelle attività regolamentate GMP rimane Annex 11, supportato, ove applicabile, da Annex 15, Chapter 1 e Chapter 7.
In base ad Annex 11, l’applicazione deve essere convalidata e l’infrastruttura IT deve essere qualificata. L’estensione della convalida e dei controlli di integrità dei dati deve derivare da una valutazione dei rischi giustificata e documentata, che consideri sicurezza del paziente, integrità dei dati e qualità del prodotto.
Le aspettative lungo il ciclo di vita includono inoltre gestione controllata delle modifiche, valutazione periodica, gestione degli incidenti, sicurezza, conservazione dei dati e, ove pertinenti, audit trail e continuità operativa. L’etichetta “IA” non sottrae il sistema a questo ciclo di vita: ciò che conta è l’uso previsto e il suo impatto GMP.
Cosa proponeva la bozza di Annex 22 e cosa non ha introdotto
La bozza di consultazione di luglio 2025 proponeva indicazioni aggiuntive specifiche per l’IA addestrata sui dati o per i modelli di machine learning integrati in sistemi computerizzati, quando il loro impiego incide direttamente su sicurezza del paziente, qualità del prodotto o integrità dei dati.
Le proposte riguardavano uso previsto, spazio campionario di input, dati di test indipendenti, criteri di prestazione predefiniti, spiegabilità ove applicabile, soglie di confidenza, change control e monitoraggio continuo.
La bozza proponeva inoltre di non utilizzare, nelle applicazioni GMP critiche, modelli dinamici o adattivi, modelli con output probabilistico, IA generativa e large language model. Si tratta di posizioni contenute in una bozza, non di divieti operativi attualmente in vigore. Il workshop del 2026 non le ha sostituite né ha creato un percorso autorizzativo: ha raccolto elementi utili per possibili linee guida future.
Un approccio pratico alla preparazione secondo Annex 11
Un punteggio medio elevato del modello non è sufficiente per il supporto alle decisioni GMP. Il sito deve definire la decisione supportata, comprendere le condizioni nelle quali il modello può risultare inaffidabile e stabilire come il processo debba reagire quando tali condizioni si verificano.
1. Definire l’uso previsto e il confine delle responsabilità decisionali
Descrivete con precisione input, output, utilizzatore, punto del processo e responsabile della decisione. Indicate anche ciò che il sistema non esegue.
“Supporta le decisioni di qualità” è una formulazione troppo ampia. Un limite più preciso potrebbe stabilire che un modello assegna priorità ai record di monitoraggio ambientale per la revisione dell’analista, ma non determina gli scostamenti, non approva le indagini, non decide la disposition del prodotto e non rilascia il lotto.
2. Valutare il rischio GMP e la risposta ai guasti
Utilizzate l’attuale approccio basato sul rischio per identificare condizioni di guasto prevedibili, inclusi output errati, bassa confidenza, input non idonei, indisponibilità e modifiche non valutate.
Per ogni condizione rilevante, definite rilevazione, escalation, fallback e rivalutazione in misura proporzionata al potenziale impatto su sicurezza del paziente, qualità del prodotto e integrità dei dati.
3. Definire i limiti dei dati e utilizzare test indipendenti
Documentate tipologia, origine, qualità e limiti dei dati che il modello è autorizzato a ricevere: il suo spazio campionario di input approvato.
Mantenete separati i dati di sviluppo dai dati di test indipendenti e rappresentativi. Registrate le condizioni fuori dai limiti approvati e ciò che il processo deve fare quando si verificano.
4. Predefinire criteri di prestazione e incertezza
Stabilite misure di prestazione adeguate al caso d’uso e criteri minimi di accettazione prima della valutazione.
Per gli output probabilistici non affidatevi soltanto a una media complessiva. Considerate sottogruppi e tipologie di errore rilevanti, quindi definite la risposta operativa all’incertezza: segnalare, effettuare escalation, sopprimere la raccomandazione, astenersi dal produrre un risultato oppure proseguire solo con una revisione umana definita.
5. Rendere la revisione umana un controllo reale
La supervisione umana è un controllo, non un sostituto della progettazione controllata, dei test o della gestione del ciclo di vita.
Definite chi effettua la revisione, quali informazioni vede, quando è richiesta l’escalation, cosa può modificare e come viene registrata la decisione GMP finale. Collocare una persona dopo il modello non costituisce automaticamente un controllo efficace.
6. Governare monitoraggio, modifiche e fornitori
I test iniziali non concludono la strategia di controllo. Identificate gli eventi che attivano una valutazione, come una modifica alla pipeline dei dati, una variazione della popolazione di input, un aggiornamento del modello da parte del fornitore, il riaddestramento, una deriva significativa delle prestazioni, output ricorrenti a bassa confidenza, un incidente di sicurezza o una modifica del flusso di revisione umana.
Quando il sistema è supportato da un fornitore, un cloud provider o un provider esterno di guardrail, devono esistere accordi formali con le terze parti. La documentazione del fornitore può contribuire alla valutazione, ma non trasferisce la responsabilità GMP.
Checklist compatta per la preparazione dell’IA
| Area | Cosa documentare ora |
|---|---|
| Uso previsto | Decisione supportata, punto del processo, utilizzatore e responsabile umano della decisione. |
| Confine decisionale | Ciò che il modello esegue e ciò che esplicitamente non esegue. |
| Rischio GMP | Impatto su sicurezza del paziente, qualità del prodotto e integrità dei dati. |
| Limiti degli input | Spazio campionario di input approvato, fonti dei dati e condizioni fuori limite. |
| Test | Razionale dei dati di test indipendenti e criteri di prestazione adeguati al caso. |
| Controllo dell’incertezza | Regola di confidenza o astensione, percorso di escalation e fallback manuale. |
| Supervisione umana | Ruolo del revisore, regole di override e progettazione della registrazione GMP finale. |
| Trigger del ciclo di vita | Modifiche, deriva, riaddestramento, indisponibilità, disaccordi ed eventi di rivalutazione. |
| Terze parti | Dipendenze da fornitori e cloud, accordi e piano di supervisione. |
Un errore comune da evitare
“Una persona rivede l’output” non è, da solo, un controllo sufficiente.
Questa affermazione non spiega quali output richiedano revisione, cosa debba valutare il revisore, come venga mostrata l’incertezza, cosa accada in caso di disaccordo tra modello e revisore o come venga registrata la decisione finale.
Azione per lunedì: mappare un caso d’uso dell’IA
Registrate la decisione che il sistema supporta o automatizza, il suo impatto diretto su sicurezza del paziente, qualità del prodotto e integrità dei dati e il responsabile umano della decisione.
- Separate l’uso previsto dalle caratteristiche del modello.
- Registrate lo spazio campionario di input approvato e la regola di gestione dell’incertezza.
- Definite fallback manuale, registrazioni di audit e trigger di rivalutazione.
FAQ
Annex 22 è attualmente una parte delle EU GMP?
No. Al 26 luglio 2026, il testo pubblicato rimane una bozza di consultazione e non è un annex operativo delle EU GMP.
Cosa si applica oggi all’IA utilizzata nelle attività GMP?
I controlli attuali per i sistemi computerizzati rimangono fondati su Annex 11, supportato, ove applicabile, da Annex 15, Chapter 1 e Chapter 7.
I siti devono attendere la versione definitiva di Annex 22?
No. I siti possono già documentare uso previsto, limiti decisionali, rischio GMP, limiti dei dati, test, controlli dell’incertezza, responsabilità umana e trigger di rivalutazione lungo il ciclo di vita.
La revisione umana rende conforme un sistema di IA?
Non da sola. La revisione umana deve essere un controllo progettato, con requisiti definiti per informazioni disponibili, autorità, escalation, override e registrazione.
Fonti ufficiali
- EMA multistakeholder workshop on Annex 22 guidance development
- European Commission consultation on Chapter 4, Annex 11 and new Annex 22
- EudraLex Volume 4
Serve una base più solida per la convalida secondo Annex 11?
La Operational Guide to Computer System Validation (CSV) in the GxP Environment offre una base pratica per il ciclo di vita della convalida dei sistemi computerizzati, la definizione delle evidenze e la preparazione agli audit.
