Il quality agreement farmaceutico è il documento che definisce, per iscritto, chi fa cosa quando un'attività GMP viene affidata a terzi: produzione conto terzi, confezionamento, analisi di laboratorio, sterilizzazione, distribuzione o servizi IT GxP. Non è una formalità commerciale, ma un requisito regolatorio esplicito: il Capitolo 7 delle EU GMP richiede che ogni attività esternalizzata sia "correttamente definita, concordata e controllata" tramite un contratto scritto, e la FDA ha dedicato al tema una guidance specifica. In audit e ispezione, un quality agreement assente, generico o scaduto è tra i rilievi più frequenti nella gestione dei fornitori. In questa guida vediamo cosa deve contenere il documento, come ripartire le responsabilità tra Contract Giver e Contract Acceptor e quali errori evitare.
Cos'è un quality agreement farmaceutico e quando serve
Un quality agreement farmaceutico è l'accordo tecnico sulla qualità che accompagna (e resta distinto da) il contratto commerciale tra due aziende: da un lato il committente (Contract Giver, spesso il titolare AIC o il sito che rilascia il lotto), dall'altro l'esecutore (Contract Acceptor: CMO/CDMO, laboratorio conto terzi, depositario, fornitore di servizi). Il principio è semplice: la responsabilità sulla qualità del prodotto non si esternalizza mai. Si esternalizza l'attività, non l'accountability.
Serve un quality agreement ogni volta che un'attività coperta dalle GMP esce dal perimetro del proprio sito, tipicamente per:
- produzione e confezionamento conto terzi (full o in parte, incluso il packaging secondario);
- analisi di controllo qualità affidate a laboratori esterni;
- attività di sterilizzazione, deposito e trasporto;
- servizi che impattano dati GxP, come hosting e manutenzione di sistemi computerizzati.
Il quadro normativo: EU GMP Capitolo 7, FDA e ICH Q10
Sul lato europeo il riferimento è il Capitolo 7 di EudraLex Volume 4 ("Outsourced Activities"), in vigore nella revisione attuale dal 31 gennaio 2013. Il capitolo struttura la materia in tre blocchi: doveri del Contract Giver (valutare legalità, idoneità e competenza dell'esecutore prima di affidare l'attività; fornirgli tutte le informazioni necessarie; monitorarne le prestazioni; riesaminare i record), doveri del Contract Acceptor (disporre di locali, attrezzature, conoscenze e personale adeguati; non subappaltare senza approvazione preventiva; non introdurre modifiche non autorizzate che impattino la qualità) e requisiti del contratto scritto, che deve indicare senza ambiguità chi esegue ogni fase, garantire al committente l'accesso ai record e il diritto di audit.
Sul lato USA, la guidance FDA "Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements" (finale, novembre 2016) descrive come owner e contract facility debbano definire e documentare le rispettive attività di manufacturing per assicurare la compliance cGMP. Due messaggi chiave: il quality agreement è un documento tecnico separato dai termini commerciali, e non può essere usato per trasferire all'altra parte responsabilità che la legge assegna a ciascuno — entrambe le parti restano soggette ai requisiti cGMP per le attività che svolgono.
A monte, ICH Q10 inserisce la gestione delle attività esternalizzate tra le responsabilità del Pharmaceutical Quality System: il sistema qualità del committente deve estendersi al controllo e al riesame delle attività affidate a terzi, con responsabilità definite in accordi scritti e monitoraggio continuo delle prestazioni del fornitore.
Se lavori in QA e i temi come questo sono il tuo pane quotidiano, iscriviti a The Pragmatic GMP, la newsletter settimanale gratuita di GuideGxP: ogni settimana un tema GMP spiegato in ottica operativa e audit-ready, direttamente nella tua casella di posta.
Cosa deve contenere un quality agreement: le sezioni essenziali
Non esiste un formato obbligatorio, ma la prassi consolidata (allineata alla guidance FDA e al Capitolo 7 EU) prevede una struttura per sezioni con una matrice delle responsabilità. La tabella seguente riassume i contenuti minimi che un auditor si aspetta di trovare.
| Sezione | Contenuto atteso | Riferimento |
|---|---|---|
| Scopo e campo di applicazione | Prodotti, siti e attività coperte; cosa è escluso | EU GMP 7.15 |
| Definizioni e durata | Terminologia condivisa, decorrenza, riesame periodico | Guidance FDA 2016 |
| Matrice delle responsabilità | Chi esegue ogni fase: produzione, QC, rilascio, conservazione campioni | EU GMP 7.15 |
| Change control e deviazioni | Quali modifiche richiedono approvazione preventiva del committente; notifica di deviazioni e OOS | EU GMP 7.12 |
| Subappalto | Divieto di subappaltare senza approvazione scritta | EU GMP 7.11 |
| Accesso a record e audit | Disponibilità dei record al committente e diritto di audit, anche presso subfornitori | EU GMP 7.16–7.17 |
| Documentazione e data integrity | Chi archivia cosa, per quanto tempo, in che formato | Guidance FDA 2016 |
| Gestione dei disaccordi | Meccanismo di escalation sulle dispute di qualità | Guidance FDA 2016 |
Responsabilità: Contract Giver e Contract Acceptor
La parte più delicata del documento è la matrice delle responsabilità. Tre regole pratiche aiutano a scriverla in modo difendibile:
- Nessuna attività "orfana" e nessuna doppia firma ambigua. Ogni fase — dall'approvvigionamento dei materiali al rilascio del lotto — deve avere un responsabile univoco. Le caselle "entrambi" vanno usate con parsimonia e spiegate.
- Il rilascio resta a chi certifica. Il Contract Acceptor può testare e produrre, ma la certificazione del lotto e le decisioni finali di qualità restano in capo a chi ne ha la responsabilità legale: il quality agreement deve dirlo esplicitamente.
- La qualifica iniziale non basta. Il Capitolo 7 chiede al committente di monitorare e riesaminare nel tempo le prestazioni dell'esecutore: audit periodici, riesame di deviazioni e trend, KPI di qualità. Il quality agreement dovrebbe definire come e con quale frequenza.
Gli errori tipici che emergono in audit
- Quality agreement mescolato al contratto commerciale: prezzi e penali insieme a change control e OOS rendono il documento ingestibile e ne rallentano la revisione.
- Matrice generica: "il fornitore opera secondo GMP" non dice chi approva un cambio di eccipiente o chi indaga un OOS.
- Documento scaduto o mai riesaminato: l'accordo non riflette più i processi reali (nuovi prodotti, nuovi siti, subfornitori aggiunti).
- Subappalti non dichiarati: l'esecutore ha affidato a terzi una fase (es. sterilizzazione) senza approvazione scritta del committente.
- Nessun obbligo di notifica tempestiva per deviazioni critiche, risultati OOS o ispezioni regolatorie ricevute dal fornitore.
Raccomandazione GuideGxP
Trattate il quality agreement come un documento vivo del sistema qualità, non come un allegato legale: assegnategli un owner in QA, un numero di versione e una scadenza di riesame (tipicamente triennale, o a ogni change rilevante). Prima di firmare, fate una revisione incrociata con l'ultima relazione di audit del fornitore: ogni gap emerso in audit dovrebbe avere una riga corrispondente nella matrice delle responsabilità. E quando ereditate un accordo esistente, rileggetelo con la checklist della tabella sopra: se una sezione manca, è un finding che vi state portando in casa.
La negoziazione e la manutenzione dei quality agreement è uno dei compiti chiave del QA: nella Guida operativa al ruolo del QA Manager in ambito farmaceutico di GuideGxP trovi il framework completo per gestire fornitori, contratti e sistema qualità in modo audit-ready.
