La Commissione europea ha pubblicato l’Annex 19 – Reference and Retention Samples rivisto il 24 giugno 2026. Il testo rivisto è elencato in EudraLex Volume 4 come applicabile dal 24 settembre 2026. Rivede la versione 2006 dell’Annex 19 e introduce una sezione dedicata ai reference e retention samples per prodotti Parallel Imported, Parallel Distributed e Parallel Traded.
Per i responsabili GMP senior, non si tratta semplicemente di un aggiornamento del controllo documentale. L’Annex 19 è al crocevia tra rilascio dei lotti, indagini sui reclami relativi alla qualità del prodotto, verifica del confezionamento e dell’etichettatura, follow-up di farmacovigilanza, controlli all’importazione e continuità della fornitura al mercato. Disponibilità, condizione, identità e tracciabilità dei campioni sono tutti aspetti facilmente verificabili durante un’ispezione.
Cosa copre l’Annex 19 rivisto
L’Annex 19 fornisce indicazioni sul prelievo e sulla conservazione di reference samples di materiali di partenza, materiali di confezionamento e prodotti finiti, nonché di retention samples di prodotti finiti. Distingue i due tipi di campione in base alla finalità:
- I reference samples sono conservati affinché, se necessario, possa essere effettuata un’analisi durante la pertinente durata di conservazione del lotto.
- I retention samples sono unità di prodotto finito completamente confezionate, conservate a fini identificativi, inclusi presentazione, confezionamento, etichettatura, foglio illustrativo, numero di lotto e data di scadenza.
Per i prodotti finiti, le due tipologie possono avere una presentazione identica ed essere quindi intercambiabili in molti casi. Tuttavia, la motivazione del sito, il modello di inventario e le disposizioni per il recupero dovrebbero chiarire che entrambe le finalità previste possono essere soddisfatte quando viene richiesto un campione.
L’Annex stabilisce inoltre che le registrazioni a supporto della tracciabilità dei campioni devono essere mantenute e disponibili per le autorità competenti. Ciò significa che un deposito campioni non è adeguatamente controllato solo perché le unità sono fisicamente localizzabili; l’organizzazione necessita anche di una pista di evidenze affidabile, dal lotto e dall’operazione di confezionamento al campione stoccato, alla sua ubicazione, stato e destinazione finale.
Fatti regolatori: controlli fondamentali che restano centrali
L’Annex rivisto mantiene le aspettative consolidate in materia di periodi di conservazione, quantità dei campioni, stoccaggio e responsabilità. I reference e retention samples del prodotto finito devono essere conservati almeno un anno dopo la scadenza. I campioni di materiali di partenza, esclusi solventi, gas o acqua utilizzati nella fabbricazione, sono conservati almeno due anni dopo il rilascio del prodotto finito, salvo che la legislazione dello Stato membro richieda un periodo più lungo; il periodo può essere più breve se il periodo di stabilità specificato del materiale è inferiore. I materiali di confezionamento sono conservati per la durata di conservazione del prodotto finito pertinente.
Un reference sample dovrebbe consentire almeno due serie complete di controlli analitici conformi al Marketing Authorisation File valutato e approvato dalla o dalle autorità competenti pertinenti. I reference samples dovrebbero essere rappresentativi del lotto pertinente. Quando il confezionamento avviene attraverso due o più distinte operazioni di confezionamento, deve essere prelevato almeno un retention sample da ciascuna operazione, salvo eccezione giustificata e concordata con la competente autorità.
Le condizioni di stoccaggio devono essere allineate, ove applicabile, all’autorizzazione all’immissione in commercio. L’Annex richiede inoltre la disponibilità continuativa, o la pronta ottenibilità, dei materiali e delle apparecchiature analitiche necessari per eseguire i test di specifica fino a un anno dopo la scadenza dell’ultimo lotto fabbricato.
| Area di controllo | Focus dell’Annex 19 | Domanda pratica per il sito |
|---|---|---|
| Finalità del campione | Analisi rispetto a identificazione | La strategia dei campioni può supportare sia l’indagine sui reclami sia i test analitici completi, quando richiesti? |
| Tracciabilità | Registrazioni disponibili alle autorità competenti | QA può recuperare cronologia lotto-campione, ubicazione e stato senza ricostruzioni manuali? |
| Stoccaggio | Condizioni coerenti con l’autorizzazione all’immissione in commercio | Mappatura, monitoraggio, gestione delle escursioni e controlli di capacità coprono ogni ubicazione dei campioni? |
| Capacità di test | Materiali e apparecchiature restano disponibili | La pianificazione del ciclo di vita del metodo analitico e dei reagenti è collegata al periodo di conservazione dei campioni? |
Cosa cambia per i prodotti Parallel Imported, Parallel Distributed e Parallel Traded
Il principale nuovo contenuto è la sezione 9, “Reference and Retention Samples for Parallel Imported/Parallel Distributed/Parallel Traded Products”. Riguarda prodotti riconfezionati e chiarisce le evidenze attese dall’operazione di riconfezionamento.
Campioni fisici dei materiali di confezionamento utilizzati nel riconfezionamento, quali etichette, astucci, fogli illustrativi e altri inserti della confezione, devono essere conservati per la durata di conservazione del prodotto finito riconfezionato. Non sono richiesti reference samples del prodotto riconfezionato. Deve invece essere prelevato un retention sample del prodotto finito riconfezionato per ciascuna operazione di riconfezionamento e conservato almeno un anno dopo la scadenza.
Il retention sample deve rappresentare il prodotto riconfezionato rilasciato sul mercato e includere sia il confezionamento primario sia il secondario. Se la confezione secondaria non viene aperta, deve essere conservato il materiale di confezionamento utilizzato. L’Annex consente un campione fotografico o digitale solo quando la conservazione fisica non possa ragionevolmente essere ottenuta, la situazione sia debitamente giustificata e sia stato ottenuto un accordo preventivo dall’autorità competente.
Qualora si utilizzino campioni fotografici o digitali elettronici, l’Annex 19 collega esplicitamente l’integrità delle registrazioni durante il periodo di conservazione ai principi dell’Annex 11. La registrazione deve consentire un esame visivo completo e un’indagine equivalente, mostrare i dati pertinenti del confezionamento primario e secondario, supportare la tracciabilità alla pertinente registrazione di confezionamento del lotto, dimostrare le caratteristiche di sicurezza applicate e consentire l’identificazione delle informazioni in braille.
Accordi scritti e accessibilità per il QP
L’Annex 19 richiede che le responsabilità per il prelievo e la conservazione dei campioni siano definite in accordi scritti quando il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e il sito SEE di rilascio dei lotti sono entità giuridiche diverse. Tratta inoltre gli accordi nei casi in cui attività di fabbricazione o rilascio dei lotti avvengano in siti diversi da quello che ha la responsabilità complessiva del lotto sul mercato SEE.
Il QP che certifica un lotto per la vendita deve assicurare che i pertinenti reference e retention samples siano accessibili in ogni momento ragionevole. Ciò è particolarmente importante nelle reti che coinvolgono fabbricanti conto terzi, importatori, siti di confezionamento, laboratori e fornitori terzi di stoccaggio campioni. Un accordo tecnicamente valido che non consenta un accesso utilizzabile durante un’indagine non fornirà il controllo previsto.
Raccomandazione GuideGxP: completare una valutazione mirata dell’implementazione
Le azioni seguenti sono raccomandazioni pratiche di GuideGxP, non requisiti regolatori aggiuntivi. Sono concepite per aiutare le organizzazioni a dimostrare una transizione controllata prima del 24 settembre 2026.
- Mappare il ciclo di vita end-to-end del campione. Includere campionamento, etichettatura, trasporto, stoccaggio, monitoraggio, recupero, utilizzo, riconciliazione, distruzione e conservazione dei dati. Mappare ogni attività all’entità giuridica e al sito autorizzato GMP che la esegue.
- Segmentare il portafoglio. Identificare prodotti finiti convenzionali, prodotti importati, prodotti nell’ambito di un accordo MRA operativo, configurazioni di confezionamento multisito e prodotti Parallel Imported, Parallel Distributed e Parallel Traded. Non presumere che un unico flusso SOP copra adeguatamente ogni modello.
- Riesaminare i piani dei campioni rispetto alle informazioni di prodotto approvate. Confermare durata di conservazione, quantità, configurazione di confezionamento, condizione di stoccaggio e capacità di test rispetto alla pertinente autorizzazione all’immissione in commercio e alle specifiche vigenti.
- Valutare le registrazioni digitali dei campioni secondo i principi dell’Annex 11. Per qualsiasi modello di conservazione fotografica o digitale, valutare la governance di accesso, attribuzione, completezza, revisione, conservazione sicura, recupero, backup e controllo delle modifiche. Documentare come la registrazione supporti l’esame visivo richiesto e la tracciabilità del lotto.
- Aggiornare quality agreement e percorsi di escalation. Rendere inequivocabili responsabilità, ubicazioni di stoccaggio, tempi-obiettivo di recupero, interazione con le autorità e disposizioni di chiusura. Testare il processo con uno scenario realistico di reclamo o indagine sull’etichettatura.
- Formare le interfacce operative. QA, QP, QC, confezionamento, magazzino, supply chain e Affari Regolatori devono comprendere quali registrazioni e campioni fisici possiedono e cosa deve essere rapidamente disponibile durante un’ispezione o un’indagine.
Evidenze pronte per l’ispezione
Un pacchetto di preparazione efficace dovrebbe consentire al sito di mostrare una gap assessment aggiornata, change control approvati, SOP e piani dei campioni rivisti, accordi scritti aggiornati, evidenze di formazione, evidenze di qualifica e monitoraggio dello stoccaggio, registrazioni di inventario e tracciabilità e una valutazione documentata di ogni approccio di conservazione digitale. Per le operazioni di Parallel Trade, dovrebbe rendere disponibile anche la giustificazione e l’accordo dell’autorità competente quando un retention sample fisico non è ragionevolmente conservato.
L’Annex 19 rivisto dovrebbe essere considerato un’opportunità per verificare se la governance dei campioni funziona oltre i confini organizzativi. Il risultato di implementazione più solido non è soltanto una procedura rivista: è la capacità dimostrabile di recuperare il campione corretto e la relativa registrazione di supporto, nelle condizioni corrette, quando la qualità del prodotto o la protezione del paziente lo richiedono.
