I criteri di accettazione del test di dissoluzione sono uno dei punti in cui teoria compendiale e pratica di laboratorio si incontrano — e in cui gli audit GMP trovano con più facilità rilievi. Capire come funziona il valore Q, come si applicano gli stage S1, S2 e S3 della tabella USP <711> e come il capitolo armonizzato si rapporta a Ph. Eur. 2.9.3 non è un esercizio accademico: è ciò che separa un risultato difendibile da un'investigazione OOS mal impostata. In questa guida vediamo come interpretare correttamente i criteri di accettazione, con la tabella operativa per il rilascio immediato e gli errori più comuni da evitare.
Criteri di accettazione del test di dissoluzione: da dove nascono
Il test di dissoluzione misura la quantità di principio attivo che passa in soluzione, in condizioni standardizzate, in un tempo definito. I criteri di accettazione non sono scritti nella singola monografia per esteso: la monografia definisce il mezzo, l'apparecchiatura, il tempo di campionamento e il valore Q, mentre le regole di interpretazione — quante unità testare, quando il lotto passa e quando si prosegue con unità aggiuntive — stanno nei capitoli generali: USP <711> Dissolution per la farmacopea americana e Ph. Eur. 2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms per quella europea.
Per i prodotti registrati, i criteri di accettazione vanno inoltre specificati e giustificati nel dossier di registrazione: il capitolo compendiale fornisce lo schema di interpretazione, ma la specifica (valore Q e tempo) è una scelta regolatoria che il titolare deve motivare, tipicamente secondo i principi di ICH Q6A e delle linee guida FDA ed EMA sulla dissoluzione.
Il valore Q: cosa rappresenta davvero
Q è la quantità di principio attivo disciolto specificata nella monografia o nella specifica di prodotto, espressa come percentuale del contenuto dichiarato (labeled content) della singola unità di dosaggio, a un tempo definito: per esempio "Q = 80% in 30 minuti". Due precisazioni operative che in audit fanno la differenza:
- i valori Q + 5%, Q − 15% e Q − 25% che compaiono nella tabella di accettazione sono punti percentuali assoluti riferiti al contenuto dichiarato, non percentuali relative di Q;
- Q non è la media attesa del lotto: è la soglia attorno a cui è costruito lo schema a stage, che tollera una variabilità crescente man mano che aumenta il numero di unità testate.
La tabella di accettazione USP <711>: stage S1, S2 e S3
Per le forme orali solide a rilascio immediato (rilascio convenzionale), l'interpretazione segue tre stage successivi. Il test si ferma al primo stage superato; il lotto fallisce il test solo se non supera nemmeno S3.
| Stage | Unità testate | Criterio di accettazione |
|---|---|---|
| S1 | 6 | Ogni unità non è inferiore a Q + 5% |
| S2 | 6 aggiuntive (12 totali) | La media delle 12 unità è ≥ Q e nessuna unità è inferiore a Q − 15% |
| S3 | 12 aggiuntive (24 totali) | La media delle 24 unità è ≥ Q, non più di 2 unità sono inferiori a Q − 15% e nessuna unità è inferiore a Q − 25% |
Un esempio con Q = 85%: in S1 ogni unità deve rilasciare almeno il 90%; in S2 la media delle 12 unità deve essere almeno 85% e nessuna unità sotto il 70%; in S3 la media delle 24 deve restare almeno 85%, con al massimo 2 unità sotto il 70% e nessuna sotto il 60%. Passare a S2 o S3 non è una deviazione né un retest: è parte integrante del disegno del test previsto dal capitolo. Va però gestito con una logica procedurale chiara, perché un ricorso sistematico agli stage successivi è un segnale di trend che il QA dovrebbe intercettare.
Temi come questo — criteri compendiali, specifiche e decisioni di laboratorio difendibili in audit — sono il pane quotidiano di The Pragmatic GMP, la nostra newsletter settimanale gratuita: un'analisi pratica a settimana, senza teoria superflua. Iscriviti per non perdere i prossimi approfondimenti.
USP, Ph. Eur. e JP: cosa significa "capitolo armonizzato"
Il test di dissoluzione è uno dei capitoli oggetto di armonizzazione tra le tre farmacopee principali. Il documento di riferimento è ICH Q4B Annex 7(R2), che dichiara i capitoli Ph. Eur. 2.9.3, JP 6.10 e USP <711> utilizzabili come interscambiabili nelle regioni ICH, ma a condizioni precise che in azienda vengono spesso dimenticate:
- l'interscambiabilità copre gli apparecchi a cestello (apparecchio 1), a paletta (apparecchio 2) e la cella a flusso continuo;
- non si applica quando il mezzo di dissoluzione contiene enzimi, né alle forme dichiarate gastroresistenti o a rilascio ritardato secondo i compendi regionali;
- non si applica ai recipienti di capacità superiore a 1 litro;
- mezzo, velocità di agitazione, tempi di campionamento ed eventuali sinker devono comunque essere specificati e giustificati nel dossier.
Sul versante europeo, l'EDQM mette a disposizione anche il capitolo non obbligatorio Ph. Eur. 5.17.1 (Recommendations on methods for dosage forms testing, con la sezione sull'espressione delle specifiche di dissoluzione per le forme orali), utile quando si costruisce o si difende una specifica non coperta da monografia.
Rilascio prolungato e forme gastroresistenti: tabelle diverse
Lo schema S1/S2/S3 vale per il rilascio immediato. Le forme a rilascio prolungato e quelle gastroresistenti seguono tabelle di accettazione dedicate, con più punti di campionamento (e, per le gastroresistenti, la fase acida seguita dalla fase tampone). Applicare per analogia la tabella del rilascio immediato a una forma modificata è un errore di impostazione che un ispettore riconosce al primo sguardo: la tabella corretta va identificata nel capitolo compendiale e richiamata esplicitamente nella specifica e nella SOP di laboratorio.
Gli errori più comuni in audit
- Confondere stage e retest: S2 e S3 non sono ripetizioni del test ma la sua prosecuzione; al contrario, un risultato fuori specifica dopo S3 è un OOS a tutti gli effetti e richiede un'investigazione formale.
- Interpretare male i limiti: trattare Q − 15% come "85% di Q" invece che come 15 punti percentuali sotto Q.
- Specifiche incoerenti tra dossier e LIMS: il valore Q registrato nel sistema di laboratorio deve coincidere con quello autorizzato; le discrepanze emergono sistematicamente nelle ispezioni.
- Dimenticare le condizioni di interscambiabilità: dichiarare "metodo armonizzato" per un test con enzimi o con recipienti non standard.
- Trend non analizzati: lotti che passano regolarmente solo in S2 meritano un'analisi di tendenza e, spesso, un'azione sul processo o sul metodo.
Raccomandazione GuideGxP
Trattate i criteri di accettazione della dissoluzione come un requisito di sistema, non come un dettaglio analitico: specifica autorizzata, monografia applicabile, SOP di laboratorio e configurazione del LIMS devono raccontare la stessa storia, stage per stage. Definite nella SOP chi decide il passaggio a S2/S3, come viene documentato e quando scatta l'OOS; verificate a ogni aggiornamento di farmacopea che la versione del capitolo richiamata nelle specifiche sia quella corrente; e preparate una posizione scritta sull'interscambiabilità USP/Ph. Eur. per i prodotti multi-mercato, prima che sia un ispettore a chiederla.
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