Cleanroom Qualification: test ISO 14644, HEPA integrity, recovery e room performance

Il protocollo di qualifica di un reparto nuovo arriva in revisione con una tabella di prove intitolata «test secondo ISO 14644-3». Per ogni riga c'è il metodo, ma manca lo stato di occupazione, la fonte del criterio di accettazione e il legame con il requisito di URS. Il recovery compare fra le voci obbligatorie della riqualifica; l'integrità dei filtri è coperta «dal certificato del costruttore»; la classificazione è prevista solo at rest, perché «in operation lo copre il monitoraggio ambientale».

Non è un problema di esecuzione, ma di architettura del fascicolo: che cosa si dimostra, in quale condizione, contro quale criterio. Un protocollo che non risponde a queste tre domande produce dati validi e conclusioni indifendibili. Il quadro d'insieme è nell'hub Cleanrooms & HVAC Systems.

Perché il fascicolo pesa oltre l'avvio

In gara, un capitolato che non dice chi esegue quali prove e chi produce il report rende le offerte non confrontabili. All'avvio ogni criterio scritto male diventa una deviazione con il reparto fermo. In esercizio i dati di qualifica sono la baseline dei set point e dei livelli di alert e action, e riqualifica e change control si misurano contro quei dati.

Quadro regolatorio: che cosa vincola davvero

Classification, qualification, routine monitoring

L'Annex 1 §4.24 richiede che la qualifica, classificazione inclusa, sia chiaramente distinta dal monitoraggio ambientale operativo [REQUISITO]. La classification misura solo le particelle totali con il metodo di ISO 14644-1: è un sottoinsieme della qualifica. La qualification è il processo GMP dell'Annex 15 sull'intero sistema, con la lista del §4.25 e criteri da URS e Annex 1. Il routine monitoring è un programma continuo e risk-based, con alert e action dai dati del sito; per il GMP è la sezione 9.

Due conseguenze. La riclassificazione periodica di ISO 14644-2 non sostituisce la riqualifica del §4.32, e viceversa; l'Annex 1 non contiene peraltro un riferimento esplicito a ISO 14644-2. E un monitoraggio ricco non compensa una classificazione mancante in uno stato: è richiesta at rest e in operation per tutti e quattro i grade [REQUISITO]. Lo zoning definisce il perimetro.

La sequenza CQV e il confine con il commissioning

La qualifica non inizia in campo, ma con una URS verificabile: da lì vengono i criteri che nessuna norma fissa, cioè temperatura, umidità, tolleranze di portata, ritardi di allarme. La DQ verifica che il progetto risponda alla URS; l'IQ che l'installato corrisponda al progetto approvato; l'OQ che il sistema funzioni nei range dichiarati, allarmi e interblocchi compresi; la PQ che le prestazioni tengano in esercizio.

Il commissioning resta processo ingegneristico. In EudraLex il riuso di verifiche precedenti la qualifica è disciplinato come FAT/SAT dall'Annex 15 §3.4–3.7, purché la documentazione sia adeguata e si dimostri che trasporto e installazione non ne hanno alterato le prestazioni [REQUISITO]. L'espressione commissioning leverage appartiene a ISPE e ad ASTM E2500-25 [STANDARD], non all'Annex 15; il pacchetto che abilita quel riuso è in costruzione e turnover.

Le prove della lista minima

Integrità del sistema filtrante installato

È il test in situ del sistema montato, non la classificazione del filtro in fabbrica. La classificazione E/H/U resta EN 1822-1:2019; i metodi sono EN ISO 29463-4, che descrive lo scan degli elementi, e EN ISO 29463-5, mentre EN 1822-2/-3/-4/-5 sono annullate [STANDARD]. Il certificato attesta l'elemento prima del montaggio; la prova in situ verifica media, telaio, guarnizione, sede e serraggio, con aerosol a monte e scan a valle. La ritenzione ≥99,97 % >0,3 µm citata da FDA [GUIDANCE] non è la grandezza delle classi europee, basate sul MPPS; il leak test non è criterio di sostituzione.

Portata e velocità dell'aria

La portata dimostra che l'aria immessa corrisponde al progetto e sostiene classificazione e clean up; la tolleranza non è regolatoria e si scrive in URS. Per il flusso unidirezionale il §4.30 vuole la velocità giustificata nel protocollo, posizione di misura inclusa, con range di guidance 0,36–0,54 m/s alla working position salvo giustificazione nella CCS [GUIDANCE]. Il valore FDA di 0,45 m/s ± 20 % è un typical value in nota, riferito al piano del filtro [GUIDANCE].

Differenziale, direzione del flusso, visualizzazione

Il differenziale dimostra che la cascata tiene in tutte le condizioni operative previste: il §4.14 indica un minimo di 10 Pa fra locali adiacenti di grado diverso, qualificato come guidance value [GUIDANCE], e il §4.16 richiede registrazione in continuo dei differenziali critici, con allarmi [REQUISITO]. Il §4.15 richiede poi la visualizzazione degli airflow pattern, per dimostrare che non c'è ingresso da grado inferiore a superiore e che l'aria non viaggia da aree meno pulite o sopra gli operatori verso i gradi superiori [REQUISITO]: prova qualitativa con criteri di lettura definiti prima, trattata in airflow visualisation study, che la CFD non sostituisce.

Classificazione particellare

Si misurano le particelle ≥0,5 µm e ≥5 µm, con i limiti della Tabella 1 per grado e stato [REQUISITO]. Il limite ≥0,5 µm at rest è 3.520 particelle/m³ sia per il grado A sia per il grado B [REQUISITO], mentre i due ambienti differiscono per flusso, gowning e limiti microbiologici: il particellare da solo non qualifica un grado. Numero e posizionamento dei punti seguono ISO 14644-1 (§4.28). At rest è HVAC funzionante, attrezzature installate ma non operanti, nessun operatore; in operation è attrezzature in funzione e numero massimo di persone al lavoro, reale o simulato.

Microbiologico, temperatura e umidità

La contaminazione microbica aerodispersa e superficiale va determinata in qualifica; il numero di punti nasce da un risk assessment documentato e dai risultati di classificazione e visualizzazione (§4.31), con i limiti di Tabella 2 [REQUISITO]. Il riferimento europeo per la biocontaminazione è EN 17141:2020; ISO 14698-1 e -2 sono state ritirate il 16 marzo 2026 [STANDARD]. Né l'Annex 1 né il 21 CFR indicano valori di temperatura e umidità: range e tolleranze vengono da URS, processo e gowning.

Recovery: parametro di qualifica, non voce di riqualifica

Il recovery non compare nella lista del §4.25 né in quella del §4.32. Vive nel §4.29(iii): i limiti at rest vanno raggiunti dopo un clean up period, con guidance value inferiore a 20 minuti, da determinare in qualifica e applicare in procedura per ripristinare lo stato qualificato dopo una disruption [GUIDANCE]. Il valore del sito si misura e diventa dato di procedura; ISO 14644-3 dà il metodo, non il criterio [STANDARD]. Metterlo fra le voci obbligatorie del §4.32 è un errore di lettura, anche se ripeterlo dopo interventi su portata o distribuzione resta difendibile su base di rischio [QRM].

Matrice delle prove di qualifica

Taratura, allarmi e interblocchi

Una prova vale quanto la catena di misura che la produce: strumenti identificati per matricola, certificati validi alla data della prova, taratura verificata anche a valle. Gli allarmi si provano come funzioni: soglia, ritardo, registrazione, notifica. Il §4.13 vieta l'apertura contemporanea delle porte di airlock e pass-box, con interblocco per i gradi A e B [REQUISITO], da provare anche in guasto. Se i dati nascono da BMS o EMS vale l'Annex 11, con accessi controllati e audit trail riesaminato [REQUISITO].

Deviazioni, accettazione e rilascio

Il rilascio è un atto della Quality basato sul report, non sulla somma dei fogli di prova: dichiara che cosa è stato provato, in quali condizioni, con quali scostamenti e con quale conclusione sull'idoneità all'uso previsto. Le voci residue non bloccanti si rilasciano con condizione d'uso e owner; un criterio interno più severo si modifica con QRM, mentre sui requisiti dell'Annex 1 non esistono deroghe. Da lì partono periodic review e riqualifica periodica.

Il contributo del QRM

ICH Q9(R1), Step 4 il 18 gennaio 2023, non contiene parametri HVAC, ma l'Annex II.4 applica il QRM a facilities, equipment e utilities, incluso lo scope della qualifica. La formalità come continuum (§5.1) gradua la profondità delle prove sull'impatto dell'area; il richiamo a soggettività e bias (§5.3) motiva l'approvazione dei criteri prima dell'esecuzione, da parte di chi non esegue. Restano da giustificare punti microbiologici, ampiezza dei campioni e prove da ripetere [QRM].

Esempio applicativo: Sito Vega

Sito Vega è un esempio realistico ma di fantasia: un reparto di grado B e C con airlock interbloccati. In qualifica emergono tre nodi. La classificazione in operation di un locale di grado C supera il limite in un punto ripetibile; la prova in situ rileva un difetto su una sede filtro, benché i certificati di fabbrica fossero conformi; il clean up period misurato supera l'ipotesi di progetto.

Il punto fuori limite è stato ricondotto alla posizione di una ripresa rispetto all'attività simulata: correzione e ripetizione delle prove accoppiate. Per la sede filtro, ripristino della tenuta e nuovo scan, con nota a report sulla distinzione fra certificato e prova in situ. Il clean up misurato è diventato dato di sito recepito in procedura, con il guidance value come termine di confronto, non come criterio contrattuale.

Livelli di prescrittività

Checklist operativa

1. Costruire la matrice requisito URS – prova – criterio prima dei protocolli.
2. Dichiarare per ogni prova stato di occupazione e configurazione dell'impianto.
3. Indicare per ogni criterio la fonte: URS, Annex 1 o dato di sito.
4. Separare il certificato di fabbrica dei filtri dalla prova in situ.
5. Verificare che il capitolato citi EN 1822-1:2019 ed EN ISO 29463.
6. Giustificare nel protocollo la posizione di misura della velocità.
7. Pianificare la classificazione at rest e in operation, con i punti microbiologici derivati da un risk assessment scritto.
8. Determinare il clean up period in qualifica e recepirlo in procedura.
9. Provare allarmi e interblocchi anche in guasto.
10. Conservare raw data tracciabili per i change control.

Errori ricorrenti e red flag

• Presentare la classificazione come qualifica completata, o equiparare la riclassificazione ISO 14644-2 alla riqualifica dell'Annex 1.
• Accettare il certificato di fabbrica del filtro al posto della prova in situ.
• Scrivere che il recovery test è obbligatorio nella riqualifica del §4.32.
• Attribuire a ISO 14644-3 criteri di accettazione o il range 0,36–0,54 m/s.
• Rieseguire una prova fallita senza change control.

Per trasformare questi principi in protocolli che reggono in ispezione, The Pragmatic GMP è la newsletter di GuideGxP: analisi brevi su qualifica, HVAC e controllo della contaminazione, dalla pagina dedicata.

Punti chiave

• Classification, qualification e routine monitoring sono attività distinte: lo richiede il §4.24.
• La lista del §4.25 definisce il perimetro; i criteri vengono da URS, Annex 1 o dati di sito.
• L'integrità del sistema filtrante installato è un test in situ, diverso dal certificato di fabbrica.
• ISO 14644-3 dà metodi e nessun criterio di accettazione GMP.
• Il clean up period si determina in qualifica e non è voce della riqualifica periodica.

Riferimenti

• EudraLex Volume 4
• Annex 1 (PDF)
• Annex 15 (PDF)
• ISO 14644-1
• ISO 14644-3
• ISO 29463-1
• FDA Aseptic Processing Guidance
• PIC/S Publications