La Comisión Europea ha publicado una versión revisada del EudraLex Volumen 4, Anexo 19: Muestras de referencia y de retención. La revisión se publicó el 24 de junio de 2026 y será aplicable a partir del 24 de septiembre de 2026. Sustituye a la versión de 2006 del Anexo 19.
Para las organizaciones sujetas a las NCF de la UE, la cuestión inmediata no consiste simplemente en sustituir un documento. El Anexo 19 se sitúa en la intersección del Control de Calidad, la certificación de lotes, las reclamaciones de producto, el control del acondicionamiento, la supervisión de la cadena de suministro y la gobernanza del titular de la autorización de comercialización (TAC). El texto revisado aborda en particular las disposiciones de retención para productos importados, distribuidos y comercializados en paralelo, pero también ofrece un motivo oportuno para comprobar si el sistema más amplio de gestión de muestras está controlado, es accesible y resulta coherente desde el punto de vista contractual.
Qué abarca el Anexo 19
El Anexo 19 proporciona orientación sobre la toma y conservación de:
- Muestras de referencia de materiales de partida, materiales de acondicionamiento o productos terminados, conservadas para que pueda realizarse un análisis, si fuera necesario, durante el periodo de vida útil pertinente del lote.
- Muestras de retención de producto terminado, conservadas como unidades completamente acondicionadas con fines de identificación, incluido el examen de la presentación, el acondicionamiento, el etiquetado, el prospecto, el número de lote y la fecha de caducidad.
Para muchos productos terminados, ambos tipos de muestra tienen una presentación idéntica como unidades completamente acondicionadas y pueden tratarse como intercambiables. Ello no elimina la necesidad de comprender sus finalidades diferenciadas: una respalda posibles ensayos analíticos; la otra respalda la identificación e investigación del producto puesto en el mercado.
El Anexo establece que deben mantenerse registros de trazabilidad de las muestras y estar disponibles para la revisión por la autoridad competente. También identifica los tipos de acontecimientos en los que pueden evaluarse muestras: reclamaciones relativas a la calidad de la forma farmacéutica, cuestiones sobre el cumplimiento de la autorización de comercialización, consultas sobre etiquetado o acondicionamiento e informes de farmacovigilancia.
Aspectos regulatorios que siguen siendo fundamentales
El Anexo revisado sigue estableciendo los periodos de retención previstos, los tamaños de muestra, las disposiciones de almacenamiento y la asignación de responsabilidades.
| Área | Expectativa del Anexo 19 |
|---|---|
| Muestras de producto terminado | Las muestras de referencia y de retención de cada lote deben conservarse durante al menos un año después de la fecha de caducidad. La muestra de referencia debe estar en el acondicionamiento primario terminado, o en un acondicionamiento del mismo material que el envase primario comercializado. |
| Muestras de materiales de partida | Salvo que la legislación de un Estado miembro exija un periodo más largo, las muestras deben conservarse durante al menos dos años después de la liberación del producto terminado. El periodo puede acortarse cuando la especificación pertinente establezca un periodo de estabilidad más breve. Los disolventes, gases y agua utilizados en la fabricación quedan excluidos de esta disposición. |
| Materiales de acondicionamiento | Los materiales de acondicionamiento deben conservarse durante la vida útil del producto terminado en cuestión. |
| Cantidad de muestra de referencia | La cantidad debe permitir controles analíticos completos, de conformidad con el expediente aprobado de autorización de comercialización, al menos en dos ocasiones. |
| Almacenamiento | Las condiciones deben cumplir la autorización de comercialización, incluidas las condiciones de refrigeración cuando proceda. |
Existen importantes precisiones operativas. Las muestras de referencia deben ser representativas del lote del que se toman. Si un lote se somete a dos o más operaciones de acondicionamiento diferenciadas, debe tomarse al menos una muestra de retención de cada operación de acondicionamiento, salvo que una excepción esté justificada y acordada con la autoridad competente pertinente. El Anexo también indica que los materiales y equipos analíticos necesarios deben permanecer disponibles, o poder obtenerse fácilmente, hasta un año después de la fecha de caducidad del último lote fabricado.
Acuerdos escritos y acceso de la QP
El Anexo revisado mantiene un claro énfasis en los acuerdos escritos. Cuando el TAC y el centro de liberación de lotes del EEE no sean la misma entidad jurídica, la responsabilidad de tomar y almacenar las muestras de referencia y de retención debe definirse en un acuerdo escrito de conformidad con el capítulo 7 de la Guía de NCF de la UE.
El mismo principio se aplica cuando las actividades de fabricación o liberación de lotes tienen lugar en centros distintos del centro con responsabilidad global sobre el lote en el mercado del EEE. En redes multicentro, los acuerdos deben establecer dónde se toman las muestras, qué muestras se conservan en cada ubicación, quién mantiene la trazabilidad, quién autoriza la retirada o destrucción y cómo se garantiza el acceso durante una investigación.
El Anexo establece específicamente que la Persona Cualificada (QP) que certifica un lote para su venta debe asegurarse de que las muestras pertinentes sean accesibles en todo momento razonable. Esta es una consideración práctica del sistema de liberación: la supervisión de la QP no debe depender de supuestos informales acerca de que un fabricante por contrato, importador, acondicionador o proveedor externo de archivo conserve el material requerido.
La revisión principal: productos importados, distribuidos y comercializados en paralelo
La razón declarada de la revisión es una recomendación conjunta del GMP/GDP Inspectors Working Group y del PIC/S Committee sobre muestras de referencia y de retención para productos importados, distribuidos y comercializados en paralelo. La sección 9 del nuevo Anexo introduce expectativas específicas para productos reacondicionados.
Para estos productos, deben conservarse muestras físicas de los materiales de acondicionamiento utilizados en el reacondicionamiento, como etiquetas, estuches, prospectos para pacientes y otros insertos, durante la vida útil del producto terminado reacondicionado. No se requieren muestras de referencia del producto reacondicionado.
Sin embargo, debe tomarse una muestra de retención del producto terminado reacondicionado para cada operación de reacondicionamiento y conservarse durante al menos un año después de la fecha de caducidad. Debe representar el producto liberado al mercado e incluir tanto el acondicionamiento primario como el secundario. Cuando no se abra el envase secundario, solo deberá conservarse el material de acondicionamiento utilizado.
El Anexo permite una muestra fotográfica o digital únicamente cuando no sea razonablemente posible conservar una muestra física, la justificación esté debidamente fundamentada y la disposición se haya acordado previamente con la autoridad competente. El registro digital debe permitir una inspección visual completa y una investigación equivalentes a las disponibles a partir de una muestra física. Debe ser trazable al registro de acondicionamiento del lote pertinente e incluir información del acondicionamiento primario y secundario, incluido el número de lote y la fecha de caducidad. También debe aportar evidencia de los dispositivos de seguridad aplicados y permitir la identificación de la información en braille. Los registros almacenados electrónicamente deben cumplir los principios del Anexo 11 para preservar la integridad de los registros durante todo el periodo de retención.
Qué hacer antes del 24 de septiembre de 2026
Recomendación de GuideGxP: aproveche el periodo previo a la aplicabilidad para realizar una evaluación de brechas focalizada y multifuncional, en lugar de tratarlo como una actualización exclusiva de QC.
- Mapear el ciclo de vida de las muestras. Identifique cada punto en el que se toman, transportan, almacenan, consultan, reconcilian y destruyen muestras de materiales de partida, materiales de acondicionamiento, referencia y retención.
- Segmentar los flujos de producto. Diferencie los escenarios de fabricación convencional, importación, acondicionamiento multicentro e importación/distribución/comercio paralelos. Confirme qué sección del Anexo 19 regula cada flujo.
- Revisar los PNT y la documentación de lote. Asegúrese de que los procedimientos definan la identidad y representatividad de la muestra, las cantidades, la configuración de acondicionamiento, las condiciones de almacenamiento, la reconciliación, la trazabilidad y la recuperación para investigaciones.
- Comprobar los acuerdos técnicos. Verifique la alineación entre el TAC, el fabricante, el importador, el centro de liberación de lotes, el centro de acondicionamiento y cualquier proveedor de archivo. Los acuerdos deben hacer demostrables las responsabilidades y el acceso de la QP.
- Evaluar los controles de muestras digitales. Cuando pueda utilizarse una muestra fotográfica o digital, establezca una vía de excepción aprobada, un proceso de interacción con la autoridad competente, una especificación de registro y controles de integridad alineados con el Anexo 11.
- Verificar las disposiciones de continuidad de negocio. Para transferencias de productos, cierres de centros o cambios en la autorización de fabricación, haga explícitas las disposiciones de transferencia de muestras y documentación NCF antes de que se produzca una interrupción.
Implicaciones para la cadena de suministro y las inspecciones
La gobernanza de las muestras suele estar dispersa entre Garantía de Calidad, laboratorios de QC, operaciones de acondicionamiento, funciones de cadena de suministro y socios externos. Esa dispersión constituye en sí misma un riesgo de cumplimiento. Una muestra retenida que existe pero no puede localizarse rápidamente, vincularse sin ambigüedad al lote y operación de acondicionamiento correctos, o hacerse accesible a la QP, no proporciona la garantía prevista durante una reclamación, una evaluación de retirada o una inspección de la autoridad.
Recomendación de GuideGxP: cree una única vista de inventario controlada que vincule el identificador de la muestra con los registros de lote, la presentación comercial, la ubicación de almacenamiento, la fecha de retención basada en la caducidad, los acuerdos pertinentes y, cuando corresponda, el registro digital asociado. Esta es una decisión de diseño operativo, no un requisito explícito adicional del Anexo 19, pero facilita demostrar las expectativas del Anexo en materia de trazabilidad y acceso inmediato.
