PIC/S PI 058-1, Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022), es la recomendación en formato de preguntas y respuestas con la que PIC/S, EMA y OMS han dejado por escrito su lectura compartida de los puntos más debatidos del Anexo 1 de 2022: adoptada por el Comité del PIC/S el 16 de octubre de 2026, entró en vigor el 28 de octubre de 2026. No introduce requisitos nuevos, pero es el texto con el que se está alineando a los inspectores de tres sistemas regulatorios: allí donde el PI 058-1 toma posición sobre VHP, PUPSIT, frecuencia de los APS, partículas de 5 µm o sistemas de un solo uso, esa posición es lo que se le preguntará en la próxima inspección. Esta guía resume las respuestas de mayor peso y las acciones prácticas para QA, Sterility Assurance y Producción.
PIC/S PI 058-1: qué es y por qué importa en las inspecciones
El documento nace del PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group sobre el Anexo 1 (A1IWG), constituido en Ginebra en enero de 2024 tras la entrada en vigor del Anexo 1 el 25 de agosto de 2023. El punto de partida fue la interpretación técnica publicada por Swissmedic en 2023, revisada por un subgrupo de expertos y después por los miembros del PIC/S, el Inspectors Working Group de la EMA y la OMS, con un objetivo declarado: una única interpretación técnica válida para PIC/S, Unión Europea y OMS. La EMA la presentó a las partes interesadas en un webinar el 22 de octubre de 2026; el PIC/S la publicó el 28 de octubre. El PI 058-1 sustituye de hecho al antiguo PI 032-2 de 2010, que interpretaba el Anexo 1 de 2008 y que con la revisión de 2022 había quedado inservible.
Hay tres características que conviene tener presentes al leerlo. Cubre solo los cambios más importantes de la revisión, no todos. Declara expresamente que no introduce nuevos requisitos GMP: cada respuesta remite a párrafos ya en vigor del Anexo 1, de la PIC/S GMP Guide (PE 009) y, donde es necesario, del Annex 15, de ICH Q9 y Q10 y de la serie ISO 13408. Y, sobre todo, sigue la numeración de los capítulos del Anexo 1, desde el alcance hasta el control de calidad, con una única excepción: sobre el capítulo 3, el sistema de calidad farmacéutico, no hay preguntas.
Las posiciones de mayor peso: la tabla resumen
La tabla recoge las respuestas que cierran los debates abiertos desde 2023 y que tienen el mayor impacto sobre la CCS, el programa de APS y la cualificación de proveedores.
| Tema | Pregunta recurrente | Posición del PI 058-1 |
|---|---|---|
| VHP | ¿Puede el peróxido de hidrógeno vaporizado sustituir a la esterilización? | No. El Anexo 1 no lo incluye entre los métodos de esterilización: es biodescontaminación de superficies. Donde se requiere esterilización se utiliza un método validado de los párrafos 8.50-8.78, salvo que se demuestre una garantía de esterilidad equivalente. Lo mismo vale para los cuencos de tapones y para las piezas en contacto indirecto con el producto; el VHP por sí solo en los liofilizadores es una deficiencia. |
| PUPSIT | ¿Se puede evitar con una evaluación de riesgos? | Se exige para los filtros esterilizantes finales del producto donde sea factible; si un filtro redundante sirve para la liberación del lote, el PUPSIT se aplica también a ese. La exención se admite solo por limitaciones del proceso (no de diseño), justificada en la CCS con una evaluación del riesgo centrada en el paciente. |
| Frecuencia de los APS | ¿Basta una vez al año o la ISO 13408-1 para los aisladores? | Tres ejecuciones iniciales consecutivas; después al menos dos veces al año por proceso, línea y turno. La ISO 13408-1 no prevalece sobre el Anexo 1. Tras un APS fallido, por norma tres ejecuciones consecutivas antes de reanudar. |
| Partículas ≥5 µm | ¿Se necesitan límites de clasificación en grado A y B? | Ningún límite máximo por defecto en grado A (en reposo y en funcionamiento) ni en grado B en reposo; la monitorización rutinaria sigue siendo obligatoria. La CCS debe indicar si los límites de clasificación son apropiados, también en función de las tendencias. |
| Rotación de desinfectantes | ¿Es obligatoria? | No, pero se necesita más de un tipo de desinfectante, con uso periódico de un esporicida, validados frente a los contaminantes esperados (bacterias y hongos) y monitorizados. |
| Caudal del muestreo de partículas | ¿Son aceptables contadores por debajo de 28 L/min? | Por norma no: el párrafo 9.17 fija 28 litros por minuto como mínimo para la monitorización de partículas totales. |
| WFI por debajo de 70 °C | ¿Se puede distribuir en frío o a temperatura ambiente? | Sí, pero con una sanitización y una monitorización mucho más estrictas (sanitizaciones más frecuentes, muestreo ampliado, límites de alerta internos más bajos), justificadas y validadas. |
| Carga manual de los liofilizadores (8.123) | ¿Sigue admitiéndose sin barrera? | Sí, por el momento, con controles rigurosos: minimizar las intervenciones, automatizar donde sea posible, buscar alternativas en función de los riesgos. No se indica ninguna fecha límite. |
| Sistemas de un solo uso (SUS) | ¿Basta el certificado de integridad del proveedor? | No. Los SUS críticos deben someterse a ensayo de integridad in situ, antes o después del uso según el riesgo, donde sea practicable. Basarse en los datos del proveedor exige una evaluación de riesgos detallada, la cualificación del proveedor (eventualmente con auditoría) y la cobertura del ensamblaje completo. |
| CCS | ¿Cada cuánto se revisa y se aplica a los no estériles? | Revisión al menos anual, además de revisión por la dirección, cambios y desviaciones significativos y PQR. Puede aplicarse a los productos no estériles (por ejemplo, productos low bioburden en grado C/D), documentando qué principios se aplican. No se impone ningún formato. |
| Ropa de calle y calcetines | ¿Se aplica solo al procesado aséptico? | No: a toda la fabricación estéril, incluidos los productos esterilizados terminalmente. La ropa de calle, calcetines incluidos (salvo la ropa interior), no entra en los vestuarios que dan acceso directo a grado B y C. |
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CCS y plantas legacy: la justificación antes del hormigón
Sobre el alcance, el PI 058-1 responde a la pregunta que muchas plantas se hacen desde 2023: qué hacer cuando el diseño de la instalación no permite cumplir de inmediato los nuevos requisitos. La respuesta es tajante: todos los requisitos deben alcanzarse igualmente; mientras tanto, se necesita una evaluación de riesgos documentada de la no conformidad, con acciones de mitigación provisionales y un plazo para alcanzar la conformidad. Una planta legacy sin este paquete no tiene un problema de instalación, tiene un problema de justificación. Sobre la CCS, además de la frecuencia de revisión, el documento aclara que no existe un formato obligatorio: cada elemento debe identificarse, describirse y evaluarse, con un sistema de revisión periódica, y los sistemas de control ya existentes pueden referenciarse en lugar de reescribirse. Para el bioburden y las endotoxinas de las materias primas y los materiales de acondicionamiento, cada material debe tener una especificación adecuada, pero el ensayo de cada entrega no es automático: el enfoque debe justificarse en la CCS en función del tipo de material, la cualificación del proveedor, el uso previsto y el historial de resultados.
Locales y descontaminación: VHP, velocidad del aire, clasificación
El capítulo 4 es el que más preguntas concentra. La posición sobre el VHP es la más citada: el Anexo 1 lo menciona solo para la biodescontaminación de superficies, que no equivale a esterilización, por su penetración limitada, la fragilidad del proceso y la dependencia de la limpieza de las superficies y de las zonas ocluidas. Un VHP validado sigue siendo legítimo donde el Anexo 1 lo prevé, como los guantes de los RABS, y como medida adicional de reducción del riesgo tras el montaje manual de piezas esterilizadas. La biodescontaminación de los aisladores debe estar automatizada; la manual se admite para los RABS solo si es reproducible, cubre todas las superficies, está validada y se monitoriza. Los residuos de agentes de limpieza y esporicidas deben eliminarse con procedimientos validados y, en los aisladores, el residuo de esporicida al final del ciclo debe mantenerse por debajo del nivel que puede dañar el producto.
Sobre la velocidad del aire, un valor fuera del intervalo 0,36-0,54 m/s es aceptable si está justificado científicamente en la CCS y si se demuestra el flujo unidireccional: los estudios de visualización deben correlacionarse con las mediciones de velocidad y probar la protección en first air de las operaciones críticas, con la misma lógica para una velocidad distinta en la manipulación de polvos. Durante la clasificación todos los equipos del área deben estar instalados; los que funcionan en continuo deben estar encendidos, y los que se apagan cuando no están en uso permanecen apagados en la cualificación en reposo.
Servicios: WFI a baja temperatura y muestreo del anillo
Los anillos de distribución de WFI por debajo de 70 °C, hasta temperatura ambiente o en frío, pueden ser necesarios para el proceso y están admitidos, pero el precio es un régimen de sanitización y monitorización mucho más severo, justificado y validado, sin ninguna exención de los requisitos de diseño, construcción y mantenimiento del sistema. Sobre el muestreo la respuesta es operativa: el plan debe cubrir todos los puntos de uso y las salidas, con al menos una muestra química y microbiológica representativa por día de trabajo de un punto de uso de producción seleccionado en función del riesgo. La monitorización en línea de TOC y conductividad por sí sola no basta: el retorno del anillo debe incluirse en la monitorización fuera de línea.
Personal: cualificación de vestimenta, descualificación y recualificación
La cualificación inicial de vestimenta requiere una evaluación visual documentada y una evaluación microbiológica tras la vestimenta en los puntos críticos, repetidas en un número de pruebas suficiente para demostrar consistencia; la recualificación requiere al menos una evaluación microbiológica. Los fallos deben investigarse para determinar la causa raíz y la cualificación se repite hasta cumplir los criterios, con un límite de intentos definido en función del riesgo. Solo el personal cualificado en vestimenta participa en los APS, y el acceso sin supervisión a grado A/B llega solo tras un APS superado. El PI 058-1 enumera también los desencadenantes de la descualificación: higiene inadecuada, tendencias adversas en la monitorización, APS fallido, prácticas asépticas o de sala limpia no conformes, cualificación caducada o ausencia prolongada. Se necesita un procedimiento documentado que incluya la revocación de los accesos; la recualificación se basa en el riesgo y puede comprender una nueva formación, una nueva cualificación de vestimenta y un APS.
Producción: PUPSIT, liofilizadores, sistemas de un solo uso y CCIT
Dos respuestas breves del capítulo 8 merecen una verificación inmediata. La sala de pesadas en grado D con flujo laminar no es aceptable: el muestreo y la dispensación para el procesado aséptico se realizan al menos en grado C, y en grado A con un entorno adecuado si no sigue una filtración esterilizante. Y todas las intervenciones durante el procesado aséptico, inherentes y correctivas, deben documentarse en el batch record con actividad, hora, duración y operarios, de modo que se demuestre que no ocurren con más frecuencia de la simulada en el APS y que se concilien las unidades retiradas. Sobre el PUPSIT el documento añade una frase que vale como advertencia: la evaluación de riesgos no debe utilizarse para evitar el ensayo de forma inapropiada. Para los filtros esterilizantes aguas arriba, como los de control del bioburden, el ensayo de integridad se decide en cambio en función del riesgo en la CCS. Sobre los liofilizadores, además de la carga manual, es explícito que el calor húmedo es el método preferido donde sea posible. Para los sistemas de un solo uso, la cualificación del proveedor debe cubrir al proveedor, sus centros de fabricación y los subcontratistas críticos, como los esterilizadores, con un quality agreement, y debe completarse y documentarse antes del uso, no solo en la recepción. La inspección de entrada prevé un control inicial de documentos, embalaje exterior y etiquetas, y una posterior inspección visual detallada y documentada de planos, indicadores gamma, soldaduras, conectores, arañazos y partículas, con un pressure hold test si es practicable y está previsto en la CCS. Para extractables y leachables pueden utilizarse los datos del proveedor si son representativos de las condiciones reales o del peor caso; el estudio de leachables solo puede omitirse si no emerge un riesgo para el paciente y la decisión está justificada y alineada con la autorización de comercialización.
Sobre el CCIT la respuesta más concreta se refiere a las bolsas flexibles para infusión de menos de 100 mL con cierres no realizados por fusión: dado que el cuerpo de la bolsa se forma por fusión, entran en el ensayo de integridad al 100% del párrafo 8.22. Para los demás sistemas de cierre el ensayo utiliza métodos validados sobre una muestra representativa, por norma de cada lote; la frecuencia puede reducirse en función de la CCS, pero no tras un cambio en la cadena de suministro de los cierres ni para los viales cerrados al vacío. Para los sistemas cerrados, las conexiones no asépticas se admiten si van seguidas de un SIP validado; los conectores estériles intrínsecos y la soldadura de tubos son aceptables si están validados y cubiertos por el APS. Abrir un sistema cerrado pone fin a su condición de cerrado: la intervención debe realizarse en un área clasificada adecuada, al menos grado C para la esterilización terminal y grado A para el procesado aséptico; de lo contrario, el sistema debe limpiarse, desinfectarse y, para el procesado aséptico, reesterilizarse. Para los autoclaves, cada configuración de carga debe validarse inicialmente, con una carga representativa del peor caso (worst case) revalidada al menos anualmente y las demás a intervalos justificados en la CCS.
Monitorización y APS: las respuestas que cierran los debates
Para las placas de sedimentación expuestas menos de cuatro horas se aplican los límites de la Tabla 6 por placa, sin límites más estrictos; la exposición no puede acortarse para evitar positivos, la suma de las placas en la misma posición debe cumplir el límite previsto para cuatro horas y en grado A/B las placas permanecen expuestas durante toda la duración de las operaciones, incluida la preparación de la línea. Para los niveles de alerta el Anexo 1 no prescribe un método estadístico: lo define el fabricante y lo documenta en el sistema de calidad, partiendo si es necesario de los datos de cualificación de la sala limpia y reevaluando los límites a medida que se acumulan los datos de monitorización y las tendencias. Los aislados deben identificarse siempre en grado A y B, y en C y D cuando se superan los límites de acción; los métodos rápidos que no identifican el organismo pueden servir solo como sistema de alerta junto a los métodos tradicionales, y sustituir la monitorización microbiológica exige equivalencia demostrada, estudios de recuperación e idoneidad frente a los aislados locales.
Sobre el APS, el PI 058-1 es el texto más completo publicado hasta ahora por una autoridad. El llenado de líquidos y la liofilización son procesos distintos, cada uno con sus propias tres ejecuciones iniciales; los liofilizadores múltiples no pueden agruparse por bracketing, cada liofilizador y su recorrido de transferencia deben cubrirse, mientras que el bracketing entre líneas exige equivalencia demostrada (vidrio, tapones) y la cobertura de todas las líneas y de los recorridos de peor caso al menos cada seis meses. El APS inicial cubre el tiempo máximo de llenado, paradas prolongadas incluidas; los sucesivos cubren, en función del riesgo, el tiempo completo de llenado a intervalos definidos, todos los turnos en toda su duración, con holding time, manipulaciones de peor caso y cambios de turno. Las líneas de uso poco frecuente siguen las mismas reglas más un APS antes de una inactividad prolongada; si el programa rutinario caduca, se repite la validación inicial. El APS anaerobio es obligatorio periódicamente si el proceso opera en condiciones anaerobias o si la monitorización anaerobia detecta contaminación. Tras un APS fallido, los lotes en riesgo solo pueden certificarse si el APS se ha superado y todas las desviaciones están cerradas; las alternativas a las tres ejecuciones consecutivas exigen datos que demuestren una garantía equivalente o superior. Las intervenciones simuladas deben reflejar los números de la producción rutinaria, cubriendo también las no estándar, y la recualificación anual de los operarios debe cubrir cada tipo de intervención que estén autorizados a realizar. El growth promotion test debe realizarse donde sea posible en los contenedores reales del APS, con aislados locales y un inóculo de aproximadamente 100 CFU o menos; la inspección de las unidades llenadas puede confiarse a personal de producción cualificado, con responsabilidades segregadas y supervisión de QA/QC.
Control de calidad: bioburden por lote e ISO 13408-2
Para los productos asépticos y esterilizados terminalmente, el bioburden debe ensayarse en cada lote inmediatamente antes del filtro esterilizante final o de la esterilización terminal; donde se utilizan parámetros overkill la monitorización se realiza a intervalos programados, y la liberación paramétrica sigue regulada por el punto 10.4. La ISO 13408-2 no prevalece sobre el Anexo 1: la frecuencia del bioburden no puede fijarse únicamente sobre un enfoque de riesgo de derivación ISO. Por último, para el ensayo de esterilidad, las "distintas cargas de liofilización" son cada ciclo de cada liofilizador.
Recomendación GuideGxP
No lea el PI 058-1 como un resumen del Anexo 1: úselo como matriz de gap analysis frente a los documentos que ya tiene. Ponga sobre la mesa la CCS, el programa de APS, la justificación del VHP, la justificación del PUPSIT, el expediente de cualificación de los proveedores de SUS y el plan de muestreo del WFI, y compare cada posición de la tabla con lo que allí está escrito. Allí donde se desvíe, necesita una justificación documentada en la CCS, no el silencio. Prioridades: el VHP presentado como esterilización, la frecuencia de los APS en las líneas de uso poco frecuente y en los aisladores, la cualificación de los proveedores de SUS completada antes del uso y los anillos de WFI por debajo de 70 °C. Verifique también que su CCS tome posición explícita sobre los límites ≥5 µm y la velocidad del aire: son las dos preguntas que un inspector formado en este texto hará en primer lugar.
Para trabajar párrafo por párrafo sobre el Anexo 1 con el mismo enfoque operativo, la guía EU GMP Anexo 1 (2022): el mapa completo de GuideGxP cubre todos los capítulos con listas de comprobación y toolkits audit-ready, mientras que la guía Aseptic Process Simulation (Media Fill) entra en el detalle del diseño, el bracketing y la gestión de los fallos del APS.
Para profundizar
- Estrategia de Control de la Contaminación (CCS): Guía
- Bracketing en el Media Fill: Estrategia y Peor Caso (Anexo 1)
- Fallo del Media Fill: Investigación y Acciones CAPA
- Validación de Desinfectantes en Áreas Limpias: Guía Anexo 1
- PIC/S GMP Annex 1 vs Anexo 1 UE: diferencias clave
Fuentes oficiales
- PIC/S PI 058-1: Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022)
- PIC/S news: Adoption and Entry into force of PIC/S Recommendation (PI 058-1), 28 de octubre de 2026
- PIC/S news: PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group on Revised Annex 1, 23 de enero de 2024
- Swissmedic: Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1), 31 de octubre de 2023
- Comisión Europea: EudraLex Volume 4 – Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products
