Los criterios de aceptación de la prueba de disolución son uno de los puntos donde la teoría compendial y la práctica de laboratorio se encuentran — y donde las auditorías GMP (BPM) encuentran observaciones con más facilidad. Entender cómo funciona el valor Q, cómo se aplican las etapas S1, S2 y S3 de la tabla USP <711> y cómo se relaciona el capítulo armonizado con la Ph. Eur. 2.9.3 no es un ejercicio académico: es lo que separa un resultado defendible de una investigación OOS mal planteada. En esta guía vemos cómo interpretar correctamente los criterios de aceptación, con la tabla operativa para liberación inmediata y los errores más comunes a evitar.
Criterios de aceptación de la prueba de disolución: de dónde vienen
La prueba de disolución mide la cantidad de principio activo que pasa a solución, en condiciones estandarizadas, en un tiempo definido. Los criterios de aceptación no están escritos por extenso en cada monografía: la monografía define el medio, el aparato, el tiempo de muestreo y el valor Q, mientras que las reglas de interpretación — cuántas unidades analizar, cuándo pasa el lote y cuándo se continúa con unidades adicionales — están en los capítulos generales: USP <711> Dissolution para la farmacopea estadounidense y Ph. Eur. 2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms para la europea.
Para los productos registrados, los criterios de aceptación deben además especificarse y justificarse en el dossier de registro: el capítulo compendial aporta el esquema de interpretación, pero la especificación (valor Q y tiempo) es una decisión regulatoria que el titular debe motivar, típicamente según los principios de ICH Q6A y las guías de disolución de la FDA y la EMA.
El valor Q: qué representa realmente
Q es la cantidad de principio activo disuelto especificada en la monografía o en la especificación del producto, expresada como porcentaje del contenido declarado (labeled content) de la unidad de dosificación individual, en un tiempo definido: por ejemplo "Q = 80% en 30 minutos". Dos precisiones operativas que marcan la diferencia en auditoría:
- los valores Q + 5%, Q − 15% y Q − 25% de la tabla de aceptación son puntos porcentuales absolutos referidos al contenido declarado, no porcentajes relativos de Q;
- Q no es la media esperada del lote: es el umbral en torno al cual se construye el esquema por etapas, que tolera una variabilidad creciente a medida que aumenta el número de unidades analizadas.
La tabla de aceptación USP <711>: etapas S1, S2 y S3
Para las formas orales sólidas de liberación inmediata (liberación convencional), la interpretación sigue tres etapas sucesivas. El ensayo se detiene en la primera etapa superada; el lote falla la prueba solo si no supera ni siquiera S3.
| Etapa | Unidades analizadas | Criterio de aceptación |
|---|---|---|
| S1 | 6 | Ninguna unidad es inferior a Q + 5% |
| S2 | 6 adicionales (12 en total) | La media de las 12 unidades es ≥ Q y ninguna unidad es inferior a Q − 15% |
| S3 | 12 adicionales (24 en total) | La media de las 24 unidades es ≥ Q, no más de 2 unidades son inferiores a Q − 15% y ninguna unidad es inferior a Q − 25% |
Un ejemplo con Q = 85%: en S1 cada unidad debe liberar al menos el 90%; en S2 la media de las 12 unidades debe ser al menos 85% y ninguna unidad por debajo del 70%; en S3 la media de las 24 debe mantenerse en al menos 85%, con como máximo 2 unidades por debajo del 70% y ninguna por debajo del 60%. Pasar a S2 o S3 no es una desviación ni un reanálisis: es parte integral del diseño del ensayo previsto por el capítulo. Debe gestionarse, eso sí, con una lógica procedimental clara en el PNT, porque recurrir sistemáticamente a las etapas posteriores es una señal de tendencia que QA debería interceptar.
Temas como este — criterios compendiales, especificaciones y decisiones de laboratorio defendibles en auditoría — son el pan de cada día de The Pragmatic GMP, nuestra newsletter semanal gratuita: un análisis práctico a la semana, sin teoría superflua. Suscríbete para no perderte los próximos análisis.
USP, Ph. Eur. y JP: qué significa "capítulo armonizado"
La prueba de disolución es uno de los capítulos objeto de armonización entre las tres farmacopeas principales. El documento de referencia es el ICH Q4B Anexo 7(R2), que declara los capítulos Ph. Eur. 2.9.3, JP 6.10 y USP <711> utilizables como intercambiables en las regiones ICH, pero bajo condiciones precisas que en las empresas se olvidan a menudo:
- la intercambiabilidad cubre los aparatos de canastilla (aparato 1), de paleta (aparato 2) y la celda de flujo continuo;
- no se aplica cuando el medio de disolución contiene enzimas, ni a las formas declaradas gastrorresistentes o de liberación retardada según los compendios regionales;
- no se aplica a vasos de más de 1 litro;
- medio, velocidad de agitación, tiempos de muestreo y eventuales sinkers deben especificarse y justificarse igualmente en el dossier.
En el lado europeo, el EDQM pone además a disposición el capítulo no obligatorio Ph. Eur. 5.17.1 (Recommendations on methods for dosage forms testing, con la sección sobre la expresión de las especificaciones de disolución para formas orales), útil al construir o defender una especificación no cubierta por monografía.
Liberación prolongada y formas gastrorresistentes: tablas distintas
El esquema S1/S2/S3 vale para la liberación inmediata. Las formas de liberación prolongada y las gastrorresistentes siguen tablas de aceptación específicas, con varios puntos de muestreo (y, en las gastrorresistentes, la fase ácida seguida de la fase tampón). Aplicar por analogía la tabla de liberación inmediata a una forma modificada es un error de planteamiento que un inspector reconoce a primera vista: la tabla correcta debe identificarse en el capítulo compendial y citarse explícitamente en la especificación y en el PNT de laboratorio.
Los errores más comunes en auditoría
- Confundir etapas con reanálisis: S2 y S3 no son repeticiones del ensayo sino su continuación; en cambio, un resultado fuera de especificación tras S3 es un OOS en toda regla y exige una investigación formal.
- Interpretar mal los límites: tratar Q − 15% como "el 85% de Q" en lugar de 15 puntos porcentuales por debajo de Q.
- Especificaciones incoherentes entre dossier y LIMS: el valor Q configurado en el sistema de laboratorio debe coincidir con el autorizado; las discrepancias afloran sistemáticamente en las inspecciones.
- Olvidar las condiciones de intercambiabilidad: declarar "método armonizado" para un ensayo con enzimas o con vasos no estándar.
- Tendencias sin analizar: los lotes que pasan regularmente solo en S2 merecen un análisis de tendencias y, a menudo, una acción sobre el proceso o el método.
Recomendación GuideGxP
Tratad los criterios de aceptación de la disolución como un requisito de sistema, no como un detalle analítico: la especificación autorizada, la monografía aplicable, el PNT de laboratorio y la configuración del LIMS deben contar la misma historia, etapa por etapa. Definid en el PNT quién decide el paso a S2/S3, cómo se documenta y cuándo se abre el OOS; verificad en cada actualización de farmacopea que la versión del capítulo citada en las especificaciones es la vigente; y preparad una posición escrita sobre la intercambiabilidad USP/Ph. Eur. para los productos multimercado, antes de que la pida un inspector.
Para organizar este trabajo con un método probado, nuestra guía Farmacopeas en el ámbito GMP – Guía Operativa de USP, Ph. Eur., JP y BP incluye las herramientas operativas para gestionar divergencias compendiales, estándares de referencia y compliance multirregión, listas para auditoría.
