La clasificación ICH M7 en cinco clases es el primer paso — y el más delicado — de toda evaluación de impurezas mutagénicas. La clase asignada decide todo lo demás: si hace falta un límite específico de compuesto, si basta el umbral TTC, si conviene realizar un test de Ames o si la impureza puede tratarse como una impureza ordinaria según ICH Q3A/Q3B. La versión vigente de la directriz, ICH M7(R2), se adoptó en abril de 2023 y consolida en un único texto el marco de evaluación y las ingestas aceptables para los compuestos con datos de carcinogenicidad. En este artículo encontrarás las cinco clases explicadas con la tabla oficial, los límites aplicables y los errores que los inspectores cuestionan con más frecuencia.
Clasificación ICH M7: para qué sirve y cuándo se aplica
ICH M7 se aplica a las impurezas DNA-reactivas (mutagénicas) en nuevos medicamentos y, en casos definidos, a productos ya autorizados — por ejemplo tras cambios de síntesis que introducen nuevas impurezas o elevan los niveles de las existentes. El objetivo no es eliminar todo riesgo teórico, sino limitar el riesgo carcinogénico potencial a un nivel insignificante (aproximadamente un caso adicional por cada 100.000 para exposición de por vida). El flujo lógico es siempre el mismo: identificar las impurezas reales y potenciales (materias primas, intermedios, reactivos, productos de degradación), evaluar su potencial mutagénico mediante datos de literatura y (Q)SAR, asignar la clase y derivar de ella el límite y la estrategia de control. Sin una clasificación documentada, cualquier límite declarado en el dossier resulta indefendible.
Las 5 clases de la Tabla 1 de ICH M7
La Tabla 1 de la directriz define las clases en función de dos evidencias: mutagenicidad (típicamente del test de Ames) y carcinogenicidad (estudios en roedores). Este es el esquema completo:
| Clase | Definición | Acción de control |
|---|---|---|
| 1 | Mutagénicos carcinogénicos conocidos | Control en o por debajo de un límite específico de compuesto calculado a partir de los datos de carcinogenicidad |
| 2 | Mutagénicos conocidos (Ames positivo) con potencial carcinogénico desconocido | Control dentro de las ingestas aceptables basadas en el TTC |
| 3 | Estructura de alerta no relacionada con la sustancia activa; sin datos de mutagenicidad | Control dentro del TTC, o test de Ames: si es negativo pasa a Clase 5, si es positivo a Clase 2 |
| 4 | Estructura de alerta presente también en la sustancia activa o en compuestos relacionados (p. ej. intermedios) ensayados y no mutagénicos | Tratar como impureza no mutagénica |
| 5 | Sin alertas estructurales, o alerta con datos suficientes para descartar mutagenicidad/carcinogenicidad | Tratar como impureza no mutagénica |
Las Clases 4 y 5 salen por tanto del perímetro de M7 y vuelven a los umbrales de calificación ordinarios de ICH Q3A/Q3B; las Clases 1, 2 y 3 requieren límites específicos y una estrategia de control dedicada.
Las directrices ICH, las nitrosaminas y los requisitos sobre límites y controles cambian continuamente. Para recibir cada semana una actualización práctica sobre buenas prácticas de fabricación, impurezas y preparación para auditorías, suscríbete a The Pragmatic GMP, nuestra newsletter gratuita: diez minutos de lectura para ir un paso por delante de la próxima inspección.
Cómo se asigna la clase: dos (Q)SAR complementarios
Cuando faltan datos experimentales, la clasificación se apoya en sistemas (Q)SAR. ICH M7 es explícita: deben aplicarse dos metodologías complementarias, una basada en reglas de experto (expert rule-based) y otra estadística. La ausencia de alertas estructurales en ambas es suficiente para concluir que la impureza no plantea preocupación mutagénica (Clase 5), sin ensayos adicionales. Un resultado positivo o equívoco puede revisarse mediante una revisión de experto (expert review), que debe documentar las razones de la conclusión final. En auditoría, los puntos verificados son predecibles: versión y validez del software utilizado, gestión de resultados discordantes entre los dos sistemas, cualificación de la expert review y coherencia entre la salida (Q)SAR y la clase declarada en el dossier.
De la clase al límite: TTC y less-than-lifetime
Para las impurezas de Clase 2 y 3 la referencia es el umbral de preocupación toxicológica (TTC): 1,5 µg/día para exposición de por vida, que corresponde a un riesgo teórico adicional de cáncer inferior a 1 por 100.000. Para tratamientos de duración menor, ICH M7 admite ingestas aceptables más altas (enfoque less-than-lifetime, Tabla 2):
- tratamiento de hasta 1 mes: 120 µg/día;
- de 1 a 12 meses: 20 µg/día;
- de 1 a 10 años: 10 µg/día;
- más de 10 años / de por vida: 1,5 µg/día.
Cuando en la especificación de la sustancia activa figuran tres o más impurezas de Clase 2 o 3, se aplica además un límite al total: 5 µg/día de por vida, que sube a 30, 60 y 120 µg/día para las duraciones más cortas. Las impurezas de Clase 1 quedan excluidas del total y mantienen su propio límite específico. Cuidado con un error frecuente: los límites less-than-lifetime se refieren a la duración total de tratamiento prevista para el producto, no a la duración de un ciclo de terapia.
Cohort of concern: cuando el TTC no basta
Tres familias estructurales — compuestos tipo aflatoxina, N-nitroso y alquil-azoxi — constituyen la llamada cohort of concern: mutagénicos carcinogénicos de alta potencia para los cuales las ingestas basadas en el TTC no se consideran adecuadas y se necesita un enfoque caso por caso, con límites típicamente mucho más bajos. Es el territorio de las nitrosaminas: para NDMA, NDEA y las nitrosaminas relacionadas con la sustancia activa (NDSRI), la EMA y la FDA han publicado límites y metodologías específicas (incluido el Carcinogenic Potency Categorization Approach, CPCA), que complementan — no sustituyen — el marco M7.
Las cuatro opciones de control
Asignada la clase y fijado el límite, queda por decidir dónde controlar la impureza. ICH M7 prevé cuatro opciones:
- Opción 1: ensayo del API en la especificación, en el límite aceptable o por debajo;
- Opción 2: ensayo de materia prima, starting material o intermedio, o control en proceso, al límite del API;
- Opción 3: ensayo aguas arriba con un límite superior al del API, justificado por la comprensión demostrada del fate and purge del proceso;
- Opción 4: sin ensayo analítico, sobre la base del conocimiento del proceso, cuando el purgado garantiza niveles por debajo del límite.
Las Opciones 3 y 4 son las más eficientes pero también las más cuestionadas en evaluación: requieren factores de purga calculados de forma conservadora y, cuando proceda, confirmados con datos experimentales spike-and-purge.
Los errores más comunes en auditoría y evaluación
- Clase declarada sin evidencia: sin salida (Q)SAR archivada, o un solo sistema usado en lugar de dos complementarios;
- Clase 4 usada como atajo: la alerta de la impureza no es realmente la misma que la de la sustancia activa ensayada;
- less-than-lifetime aplicado al revés: límite calculado sobre el ciclo de terapia en lugar de la exposición acumulada;
- total de las Clases 2/3 ignorado cuando hay tres o más impurezas en la especificación;
- Opción 4 sin purge assessment documentado o con factores de purga no conservadores.
Recomendación GuideGxP
Trata la clasificación como un entregable controlado, no como un ejercicio puntual: para cada impureza archiva la salida (Q)SAR, la expert review, la clase, el límite y la opción de control en un único documento vivo, y reevalúalo con cada cambio de síntesis, nuevo proveedor o actualización de las listas de compuestos de la cohort of concern. Una evaluación M7 trazable se defiende sola, tanto en auditoría como en evaluación regulatoria.
Si quieres un sistema ya montado, nuestra guía operativa Impurezas elementales, mutagénicas y nitrosaminas: el risk assessment según ICH Q3D y M7 cubre todo el flujo — clasificación, límites TTC y CPCA, purge assessment y plantillas listas en Excel y Word — para llegar al dossier con evidencias completas.
