ICH M4Q(R2) es la primera revisión sustancial del módulo de calidad del Common Technical Document (CTD) en más de veinte años: cambia el formato sobre el que se construyen los expedientes de registro de todos los medicamentos de uso humano. El borrador, publicado en el Step 2b del proceso ICH a mediados de 2025 y ahora en fase de finalización tras la consulta pública, rediseña en profundidad los Módulos 2.3 y 3, reubica la información utilizada para la evaluación regulatoria e integra los conceptos que las guías ICH Q8 a Q14 han introducido en las últimas dos décadas. En esta guía vemos qué cambia realmente, en qué punto está la revisión y cómo pueden prepararse los equipos de aseguramiento de calidad y de asuntos regulatorios sin esperar al último momento.
ICH M4Q(R2): por qué el módulo de calidad del CTD cambia después de veinte años
El formato M4Q(R1) se implementó en 2003 y desde entonces no ha tenido revisiones sustanciales. Mientras tanto, el marco ICH ha cambiado radicalmente: Q8 introdujo el Quality by Design y el design space; Q9, la gestión de riesgos de calidad; Q10, el sistema de calidad farmacéutico; Q12, la gestión del ciclo de vida con las established conditions; Q13, la fabricación continua, y Q14, el ciclo de vida de los procedimientos analíticos. Ninguno de estos conceptos encuentra un lugar natural en la estructura actual del expediente.
A esto se suman dos presiones adicionales: tipos de producto cada vez más complejos (biológicos, productos multicomponente, combinaciones fármaco-dispositivo, ATMP) y la digitalización de las presentaciones regulatorias, que exige datos estructurados y legibles por máquina en lugar de documentos monolíticos. El objetivo declarado de la revisión es, por tanto, triple: mejorar la eficiencia del registro y de la gestión del ciclo de vida, facilitar la digitalización y garantizar la compatibilidad con las guías ICH recientes y con los nuevos tipos de producto y tecnologías.
En qué punto está la revisión: fechas y próximos pasos
Para planificar conviene fijar los hitos ya conocidos:
- El borrador de la guía alcanzó el Step 2b del proceso ICH, con documento fechado el 14 de mayo de 2025.
- La EMA publicó el borrador para consulta el 25 de junio de 2025, con comentarios recogidos hasta el 24 de octubre de 2025.
- En febrero de 2026 la EMA publicó el resumen de los comentarios recibidos de los interesados europeos.
- La adopción en el Step 4 se espera una vez evaluados los comentarios; todavía no hay fecha oficial y, hasta la adopción y la posterior implementación regional, la referencia operativa sigue siendo M4Q(R1).
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Módulo 2.3: de resumen a sede de la evaluación
El cambio más radical afecta al papel del Módulo 2.3. Hoy el Quality Overall Summary es un resumen de lo que está en el Módulo 3; en la propuesta de M4Q(R2), la información que constituye la base de la evaluación regulatoria se traslada al Módulo 2.3, mientras que el Módulo 3 se convierte en un repositorio de datos técnicos de apoyo. El nuevo Módulo 2.3 se articula en seis secciones:
- 2.3.1 General Information – información general sobre la sustancia y el producto;
- 2.3.2 Overall Development and Overall Control Strategy – QTPP, atributos críticos de calidad y estrategia de control global;
- 2.3.3 Core Quality Information (CQI) – el corazón del expediente: toda la información sujeta a gestión del ciclo de vida según los requisitos regionales para los cambios posteriores a la aprobación;
- 2.3.4 Development Summary and Justification – resúmenes y justificaciones del desarrollo;
- 2.3.5 Product Lifecycle Management – established conditions, PACMP y documentación del ciclo de vida en línea con ICH Q12;
- 2.3.6 Product Quality Benefit Risk – la evaluación beneficio-riesgo desde la perspectiva de la calidad.
La distinción clave es entre la CQI, que define de forma explícita el perímetro del compromiso regulatorio del titular, y la información de apoyo (secciones 2.3.1, 2.3.2, 2.3.4, 2.3.5, 2.3.6 y Módulo 3), que puede modificarse o complementarse en las presentaciones posteriores a la comercialización. Para quien gestiona variaciones, es un mapa mucho más claro de lo que exige una notificación y lo que no.
Módulo 3: repositorio técnico organizado por materiales
El Módulo 3 también se reorganiza: en lugar de la clásica división en secciones S (sustancia) y P (producto), la información se agrupa por categorías de materiales, cada una con subsecciones estándar de Description, Manufacture, Control y Storage. Las categorías incluyen principio activo, intermedios de la sustancia, materias primas, materiales de partida, excipientes, estándares de referencia, impurezas, producto terminado, intermedios del producto, medicamento envasado, producto farmacéutico y productos sanitarios en las combinaciones; los procedimientos analíticos y las instalaciones de fabricación cuentan con secciones dedicadas.
| Aspecto | CTD actual – M4Q(R1) | Propuesta M4Q(R2) |
|---|---|---|
| Sede de los datos para la evaluación | Módulo 3 | Módulo 2.3 |
| Papel del Módulo 2.3 | Resumen (QOS) | Core Quality Information, estrategia de control y ciclo de vida |
| Organización del Módulo 3 | Secciones S y P | Categorías de materiales con subsecciones DMCS |
| Gestión del ciclo de vida | No integrada en el formato | Established conditions, PACMP y PLCM (ICH Q12) |
| Formato de los datos | Documentos narrativos | Granularidad estructurada, orientada a eCTD 4.0 |
Qué significa para QA y asuntos regulatorios
Las consecuencias operativas van más allá del equipo regulatorio que compagina el expediente:
- Control de cambios: con las established conditions y el PLCM como parte orgánica del expediente, el control de cambios interno deberá mapearse de forma explícita sobre las EC, como ya prevé ICH Q12.
- Clasificación de variaciones: la distinción entre CQI e información de apoyo redefine la frontera entre lo que exige una variación y lo que el titular gestiona dentro de su propio sistema de calidad.
- Redacción estructurada: la granularidad del nuevo formato está pensada para presentaciones digitales y datos legibles por máquina, en coherencia con eCTD 4.0 y con iniciativas como la Structured Product Quality Submission de la EMA: los documentos Word monolíticos tienen los días contados.
- Ámbito amplio: la guía se aplica a todos los medicamentos de uso humano sujetos a autorización de comercialización, incluidos biológicos, productos complejos, combinaciones con productos sanitarios y ATMP.
- Expectativas sin cambios: cambia dónde y cómo se presenta la información, no el nivel de evidencia científica que exigen los evaluadores.
Recomendación GuideGxP
No hace falta, ni conviene, reescribir los expedientes hoy: el borrador aún puede cambiar antes del Step 4. Sí conviene aprovechar este tiempo para tres actividades de bajo coste y alto retorno. Primera: haz un inventario de un expediente representativo e intenta clasificar su contenido entre lo que sería Core Quality Information y lo que sería información de apoyo: las zonas grises aflorarán de inmediato. Segunda: verifica hasta qué punto tu control de cambios ya está mapeado sobre established conditions en lógica Q12, porque M4Q(R2) hará estructural ese vínculo. Tercera: evalúa el estado de tu redacción documental, porque el paso a contenidos estructurados y reutilizables requiere herramientas y hábitos que no se improvisan cerca de la fecha límite.
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