I team pharma che applicano il quality risk management devono adottare un ciclo strutturato, fondato su scienza e conoscenza: valutare il rischio, controllarlo, comunicare le decisioni e riesaminare se tali decisioni restino appropriate. In base a ICH Q9(R1), il livello di impegno, formalità e documentazione deve essere commisurato al livello di rischio. Lo scopo non è creare un registro dei rischi né imporre la FMEA per ogni questione, bensì assumere decisioni trasparenti e basate sulle evidenze, che proteggano i pazienti e supportino un’appropriata disponibilità del prodotto.
Questo articolo tratta la linea guida finale ICH Q9(R1) Quality Risk Management, Step 4. Si tratta di una linea guida ICH e non di una dichiarazione di adozione legale specifica per ciascun Paese. Le organizzazioni devono pertanto valutare i requisiti GMP locali applicabili e quelli dell’autorizzazione all’immissione in commercio unitamente a tale linea guida. I metodi di implementazione e gli esempi riportati di seguito sono raccomandazioni GuideGxP, non requisiti ICH aggiuntivi.
Cosa richiede ICH Q9(R1) a un processo di QRM
ICH Q9(R1) presenta due principi generali. Primo: la valutazione del rischio per la qualità deve basarsi su conoscenze scientifiche e, in ultima analisi, essere collegata alla protezione del paziente. Secondo: il livello di impegno, formalità e documentazione del processo di quality risk management deve essere commisurato al livello di rischio.
La linea guida descrive un processo formato da quattro attività collegate: valutazione del rischio, controllo del rischio, comunicazione del rischio e riesame del rischio. Il processo può essere applicato in modo prospettico, nella pianificazione di una modifica o di un’attività di sviluppo; retrospettivo, nell’ambito dell’indagine su un evento; e ripetuto, quando nuove informazioni modificano la conoscenza del rischio.
Valutazione del rischio: definire la decisione prima di attribuire punteggi
La valutazione del rischio comprende identificazione, analisi e valutazione del rischio. Iniziare con una domanda sul rischio focalizzata sulla decisione. Ad esempio: che cosa potrebbe causare una deriva di un parametro critico di processo oltre il relativo intervallo operativo giustificato, quali sarebbero le conseguenze per la qualità del prodotto e quali controlli sono necessari prima dell’implementazione?
L’identificazione dovrebbe utilizzare conoscenze pertinenti: comprensione del processo e del prodotto, deviazioni pregresse, reclami, dati di stabilità, evidenze di convalida, conoscenze sui fornitori e competenza tecnica. L’analisi considera la probabilità del danno e la gravità di tale danno; la rilevabilità può essere utile laddove il metodo selezionato la supporti. La valutazione confronta il rischio analizzato con criteri definiti per stabilire se sia accettabile, richieda un’ulteriore riduzione o debba essere sottoposto a escalation.
Raccomandazione GuideGxP: definire in linguaggio chiaro il pericolo, l’attributo di qualità o l’obiettivo GMP interessato, la conseguenza per il paziente o per la disponibilità del prodotto, le assunzioni, le fonti di evidenza e il responsabile della decisione prima di scegliere un metodo di scoring. Ciò evita che una valutazione ordinata sul piano numerico risponda alla domanda sbagliata.
Controllo, comunicazione e riesame del rischio
Il controllo del rischio include la decisione sulla necessità di ridurre il rischio, l’implementazione dei controlli e la valutazione del rischio residuo. I controlli possono ridurre la probabilità di accadimento, migliorare la rilevazione, ridurre le conseguenze ove possibile o eliminare la fonte del rischio. Il beneficio della riduzione del rischio deve essere considerato rispetto alle risorse impiegate; il controllo del rischio non è una promessa di eliminare ogni rischio.
La comunicazione del rischio consiste nella condivisione delle informazioni sul rischio e delle decisioni tra i decisori e gli stakeholder pertinenti. Può comprendere il dialogo con funzioni aziendali, siti, fornitori, clienti o autorità regolatorie, ove appropriato. Il riesame del rischio verifica se l’output rimane attuale alla luce di eventi, modifiche, ispezioni, reclami, richiami, nuove conoscenze o attività pianificate.
Per le attività di ciclo di vita, collegare gli output del QRM al sistema che le governa, anziché archiviarli in modo isolato. Una valutazione del rischio a supporto della pianificazione della convalida, per esempio, dovrebbe essere tracciabile rispetto al campo di applicazione, all’approccio di accettazione e al riesame continuo descritti in un Validation Master Plan ai sensi dell’Annex 15.
La formalità della decisione deve essere adeguata al rischio, all’incertezza e all’impatto della decisione
La formalità appropriata viene spesso fraintesa come una scelta tra un workshop integralmente facilitato e l’assenza di registrazioni. ICH Q9(R1) richiede invece un livello commisurato di impegno, formalità e documentazione. Una registrazione semplice e ben motivata può essere più utile di uno strumento elaborato applicato senza competenze pertinenti.
ICH Q9(R1) tratta inoltre il processo decisionale basato sul rischio, la soggettività e l’incertezza. La soggettività può introdursi attraverso l’impostazione della questione, la selezione delle informazioni, l’attribuzione dei punteggi e l’interpretazione dei risultati. L’incertezza può derivare da conoscenze incomplete, dati ambigui, limiti del modello o un contesto operativo in evoluzione. Né l’una né l’altra devono essere occultate da un punteggio di rischio. Devono essere riconosciute, ridotte ove fattibile e riflesse nella decisione, nei controlli o nel follow-up.
| Contesto decisionale | Formalità indicativa | Evidenze e registrazione utili | Raccomandazione di implementazione GuideGxP |
|---|---|---|---|
| Decisione routinaria e ben conosciuta, con controlli consolidati e basso potenziale impatto | Valutazione focalizzata | Dati noti, razionale, approvatore responsabile e collegamento alla registrazione qualità pertinente | Usare un razionale documentato conciso; evitare di creare un’analisi autonoma di più pagine senza valore aggiunto. |
| Modifica o evento con plausibile impatto sulla qualità, dipendenze interfunzionali o incertezza sostanziale | Valutazione strutturata interfunzionale | Domanda sul rischio definita, fonti di evidenza, assunzioni, controlli identificati, conclusione sul rischio residuo e trigger di riesame | Usare uno strumento adatto e coinvolgere partecipanti competenti in materia di processo, qualità e aspetti tecnici. |
| Potenziale impatto elevato sul paziente, conseguenza significativa sulla disponibilità del prodotto, situazione nuova o conoscenze limitate | Elevata formalità e governance | Solida giustificazione scientifica, alternative considerate, valutazione dell’incertezza, razionale di accettazione documentato, escalation e verifiche di efficacia | Coinvolgere tempestivamente l’appropriata governance senior di qualità e tecnica; definire esplicitamente salvaguardie temporanee e punti di rivalutazione. |
Questa matrice costituisce una raccomandazione di implementazione GuideGxP. Non è una categorizzazione ICH obbligatoria; l’organizzazione deve adattare procedura, autorità e registrazioni al proprio sistema qualità farmaceutico.
La FMEA è utile, ma non è la risposta universale
ICH Q9(R1) descrive una gamma di metodi per la gestione del rischio e rileva che nessuno strumento, o insieme di strumenti, è applicabile a ogni situazione. La Failure Mode Effects Analysis (FMEA) è quindi un’opzione, non un requisito ICH. Può essere particolarmente utile quando il team deve esaminare come un processo, sistema o funzione di un’apparecchiatura potrebbe guastarsi, gli effetti di tali guasti e i controlli che li affrontano.
La FMEA può supportare un ragionamento strutturato, ma un numero di priorità del rischio non deve diventare la decisione stessa. I punteggi si basano spesso in parte sul giudizio degli esperti. Moltiplicarli può suggerire una precisione non supportata dalle evidenze e totali identici possono rappresentare profili di rischio molto diversi. Una potenziale conseguenza grave per il paziente non deve essere nascosta dall’aritmetica né attenuata mediante un punteggio combinato.
Raccomandazione GuideGxP: usare la FMEA quando i modi di guasto e i loro effetti possono essere descritti in modo significativo. Definire le scale di scoring prima del workshop; documentare la base dei rating importanti; sottoporre a verifica critica gli scoring incoerenti; e registrare la decisione narrativa accanto a qualsiasi output numerico. Selezionare un altro metodo, o una semplice valutazione documentata, quando risponde meglio alla domanda. L’appropriatezza del processo conta più della familiarità del modello.
Rendere visibili incertezza e soggettività
- Separare le evidenze osservate dalle assunzioni e dal giudizio degli esperti.
- Dichiarare importanti lacune nei dati, variabilità e limiti di trasferibilità delle conoscenze pregresse.
- Utilizzare competenze pertinenti di esperti in materia, incluso un riesame indipendente quando la decisione è rilevante.
- Non trattare una classificazione del rischio come sostituto della valutazione di gravità, contesto e incertezza.
- Quando l’incertezza resta sostanziale, definire dati aggiuntivi, controlli temporanei, monitoraggio o una data di riesame.
La disponibilità del prodotto rientra nella discussione quando le decisioni sulla qualità possono influire sulla fornitura. Questo non attenua la protezione del paziente: aiuta i decisori a comprendere le conseguenze delle opzioni disponibili e ad assumere scelte equilibrate e basate sulla conoscenza all’interno del sistema qualità farmaceutico.
Errori ricorrenti nel QRM e come correggerli
Valutazioni guidate dal modello
Un modulo precompilato può trasformare una valutazione autentica in un rituale di conformità. Correggere questo approccio definendo prima domanda decisionale, evidenze e responsabile del rischio, quindi usando soltanto gli elementi dello strumento necessari a supportare la decisione.
Controlli presunti anziché verificati
Elencare una SOP, un allarme o un rapporto di qualifica non dimostra che un controllo sia efficace per il rischio dichiarato. Identificare la funzione prevista del controllo, la titolarità, la condizione operativa e l’evidenza di efficacia. Stabilire un trigger di riesame quando cambiano il controllo o il suo contesto.
Accettazione del rischio senza un razionale difendibile
“Basso” è una conclusione, non una spiegazione. La registrazione deve mostrare perché il rischio residuo è accettabile, chi ha l’autorità per prendere tale decisione e come è stata gestita l’incertezza.
Valutazioni una tantum senza collegamento al ciclo di vita
La conoscenza del rischio cambia. Collegare gli output ai sistemi di change control, gestione delle deviazioni e CAPA, alla convalida, alle disposizioni di riesame annuale o periodico, al monitoraggio e al riesame della direzione, secondo applicabilità. Ciò rende il riesame del rischio operativo anziché meramente formale.
Checklist QRM pronta per l’ispezione
- La domanda sul rischio è specifica, orientata alla decisione e inclusa in un campo di applicazione definito?
- Sono considerate la protezione del paziente e le implicazioni pertinenti per la disponibilità del prodotto?
- Fonti di evidenza, assunzioni, limiti e incertezza sono documentati?
- Il metodo scelto è proporzionato e appropriato, anziché una FMEA applicata automaticamente?
- Sono stati coinvolti esperti appropriati di qualità, tecnici e operativi?
- I criteri di rischio e le eventuali scale di scoring sono compresi e applicati coerentemente?
- I controlli esistenti e proposti sono identificati chiaramente, con i relativi responsabili?
- La conclusione spiega l’accettazione, la riduzione o l’escalation del rischio residuo?
- Decisioni, approvazioni e comunicazione del rischio sono tracciabili alla registrazione pertinente del sistema qualità?
- Sono definiti misure di efficacia, trigger di riesame e responsabilità di rivalutazione?
Domande frequenti
La FMEA è richiesta da ICH Q9(R1)?
No. ICH Q9(R1) descrive strumenti e riconosce che nessuno strumento, o insieme di strumenti, si applica a ogni situazione. La FMEA è un possibile metodo.
Un punteggio basso significa che un rischio è accettabile?
Non da solo. L’accettazione deve riflettere il contesto del rischio, le conoscenze scientifiche, l’incertezza, i criteri applicabili e un razionale decisionale documentato.
Quanta documentazione è sufficiente?
Quella necessaria a dimostrare un processo proporzionato, fondato su scienza e conoscenza, la decisione assunta, il relativo razionale, i controlli e l’eventuale riesame necessario. ICH Q9(R1) afferma che la documentazione deve essere commisurata al rischio.
Quando deve essere riesaminata una valutazione QRM?
Quando nuove informazioni, modifiche, eventi o attività di monitoraggio indicano che la comprensione iniziale del rischio o la strategia di controllo potrebbe non essere più appropriata.
Fonte primaria
Resta pragmatico: The Pragmatic GMP
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