PIC/S GMP Guide Part 2 è la sezione del PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PE 009) dedicata ai principi attivi farmaceutici: definisce i requisiti GMP per la produzione degli API (Active Pharmaceutical Ingredients) utilizzati come materie prime dei medicinali. Il testo riprende la linea guida ICH Q7 e costituisce, per le autorità aderenti al PIC/S, il riferimento ispettivo per i produttori di sostanze attive. In questo articolo vediamo che cos'è la Part II, come è strutturata, da quale punto del processo si applica e quali sono i punti che gli ispettori verificano più spesso.
Che cos'è la PIC/S GMP Guide Part 2 e a chi si applica
Il PIC/S GMP Guide (documento PE 009) è organizzato in tre blocchi: la Part I, dedicata ai medicinali (prodotto finito), la Part II, dedicata agli API, e gli Annex tematici. La versione attualmente in vigore è la PE 009-18, efficace dal 24 settembre 2026: la revisione ha riguardato l'Annex 19 (Reference and Retention Samples), mentre la Part II non è stata modificata.
La Part II deriva dalla linea guida ICH Q7 "Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients", adottata dall'ICH nel novembre 2000 e recepita in modo sostanzialmente identico sia dal PIC/S sia dall'Unione Europea (EudraLex Volume 4, Part II). Questo allineamento è un vantaggio concreto: un sito API conforme alla Part II lavora, di fatto, secondo lo stesso testo richiamato dalle autorità PIC/S (tra cui AIFA, Swissmedic, TGA, FDA) e dall'EU GMP.
Si applica alla produzione di API per uso umano ottenuti per sintesi chimica, estrazione, fermentazione classica, colture cellulari e recupero da fonti naturali, inclusi i siti di riconfezionamento e rietichettatura, i broker e i trader. Restano fuori dal campo di applicazione, per esplicita previsione di ICH Q7, i vaccini, le cellule intere, il sangue intero e il plasma con i loro derivati e gli API per terapia genica; per gli API sterili, le fasi di sterilizzazione e di lavorazione asettica non sono coperte dalla Part II e ricadono nei requisiti per i medicinali (Part I e Annex 1).
Da dove iniziano le GMP: l'API Starting Material
Il concetto operativo più importante della Part II è che le GMP non si applicano dall'inizio della sintesi, ma dal punto di introduzione dell'API Starting Material nel processo. La definizione di starting material va proposta dal produttore e giustificata scientificamente: da quel punto in poi i requisiti crescono progressivamente lungo il processo, fino alla massima stringenza nelle fasi finali di purificazione, isolamento e confezionamento.
La stessa ICH Q7 contiene una tabella di applicabilità che, per ciascuna tipologia di produzione (sintesi chimica, estrazione, biotecnologia, fermentazione classica), indica da quale fase il testo diventa vincolante. In audit, la giustificazione dello starting material e la coerenza tra dossier registrativo e realtà di stabilimento sono tra le prime cose che vengono verificate.
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La struttura della Part II: 20 capitoli
La Part II è organizzata in 20 capitoli che coprono l'intero ciclo di vita dell'API. La tabella riassume i blocchi principali e il loro focus operativo.
| Capitoli | Tema | Focus operativo |
|---|---|---|
| 1–3 | Introduzione, Quality Management, Personale | Campo di applicazione, quality unit indipendente dalla produzione, formazione e igiene |
| 4–5 | Edifici, impianti e apparecchiature | Segregazione, utilities, pulizia, taratura e sistemi computerizzati |
| 6–7 | Documentazione e gestione dei materiali | Registrazioni di lotto, specifiche, campionamento e rilascio dei materiali |
| 8–10 | Produzione, confezionamento, stoccaggio e distribuzione | Controlli in process, rese attese, etichettatura, gestione di resi e spedizioni |
| 11–12 | Controlli di laboratorio e convalida | Specifiche API, stabilità, retest date, convalida di processo, pulizia e metodi |
| 13–16 | Change control, rigetti e riutilizzi, reclami e richiami, attività in contratto | Valutazione dei change, reprocessing vs reworking, recovery dei solventi, quality agreement |
| 17–19 | Agenti, broker e distributori; colture cellulari/fermentazione; API per sperimentazioni cliniche | Tracciabilità lungo la supply chain, requisiti specifici biotech, GMP proporzionate per IMP |
| 20 | Glossario | Definizioni vincolanti (starting material, intermediate, mother liquor, ecc.) |
Due capitoli meritano un'attenzione particolare. Il capitolo 14 disciplina la differenza tra reprocessing (ripetizione di uno step previsto dal processo) e reworking (trattamento con step diversi, che richiede indagine, valutazione e, di norma, dati aggiuntivi): confonderli è un errore classico. Il capitolo 17 estende obblighi GMP a chi non produce ma commercia, riconfeziona o rietichetta API: anche un trader deve garantire tracciabilità completa fino al produttore originale.
Part I vs Part II: cosa cambia davvero
Rispetto alla Part I, la Part II riflette la natura chimica e spesso multi-purpose degli impianti API. Le differenze pratiche più rilevanti: l'accettabilità di standard di pulizia e classificazione ambientale proporzionati alla fase di processo (i requisiti crescono verso gli step finali); l'uso della retest date in alternativa alla data di scadenza per molti API; la centralità della definizione di starting material, che nella Part I non esiste; la gestione di madre acque, recuperi di solventi e reprocessing, tipici della sintesi chimica. Restano invece identici i pilastri di sistema: quality unit indipendente, change control, gestione delle deviazioni, convalida e data integrity.
Per i produttori europei il quadro normativo è rafforzato dal fatto che l'uso di sostanze attive prodotte secondo GMP è un obbligo di legge per il titolare dell'autorizzazione alla produzione del medicinale: la qualifica dei fornitori di API e gli audit presso i loro siti si conducono, di fatto, proprio sulla Part II.
I punti più verificati in ispezione
- Giustificazione dell'API Starting Material e coerenza con il dossier registrativo.
- Indipendenza e responsabilità della quality unit: rilascio dei lotti, approvazione di specifiche, procedure e change.
- Gestione di reprocessing, reworking e recovery dei solventi, con razionali e dati a supporto.
- Controlli di laboratorio: gestione OOS, stabilità on-going, assegnazione della retest date.
- Tracciabilità della supply chain per broker, trader e riconfezionatori (capitolo 17).
- Convalida di processo e di pulizia negli impianti multiprodotto, con limiti di carryover difendibili.
Raccomandazione GuideGxP
Trattate la Part II come un testo da mappare, non da citare: costruite una matrice che incroci i 20 capitoli con le vostre SOP e con le evidenze disponibili (batch record, log di change control, report di convalida), e usatela sia per le autoispezioni sia per preparare gli audit ai fornitori di API. Dedicate un razionale scritto alla definizione dello starting material e riesaminatelo a ogni variazione di processo o di fornitore: è il punto in cui un'ispezione PIC/S può mettere in discussione l'intero perimetro GMP del sito. E ricordate che ICH Q7 non vive da sola: dialoga con ICH Q9 (gestione del rischio), Q10 (sistema qualità) e Q11 (sviluppo e definizione dello starting material).
Per padroneggiare l'intera serie ICH Q — inclusa la Q7 e i suoi rapporti con Q8–Q12 e con il nuovo Q1 — la nostra guida operativa Quality Guidelines ICH Q: che cosa è davvero applicabile, e la readiness al nuovo Q1 dice, frase per frase, dove il testo ICH ha forza vincolante e come dimostrarlo in audit.
