Die Revision von EU-GMP Teil IV, der GMP-Leitlinien speziell für Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP), ist offiziell angelaufen: Mit dem Konzeptpapier EMA/INS/GMP/48771/2025 hat die GMP/GDP Inspectors Working Group der EMA die Angleichung von Teil IV an den Annex 1 von 2022 eingeleitet — mit Kontaminationskontrollstrategie (CCS), ICH Q9 und Q10 sowie aktualisierten Anforderungen an geschlossene Systeme und neue Technologien. Für alle, die Zelltherapien, Gentherapien oder biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte herstellen, ist es die wichtigste regulatorische Änderung seit 2018: Es lohnt sich, jetzt zu verstehen, was sich ändern wird und was vor dem Entwurf vorzubereiten ist.
Warum die Revision von EU-GMP Teil IV für ATMP kommt
Teil IV von EudraLex Band 4 („Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products") wurde im November 2017 von der Europäischen Kommission verabschiedet und gilt seit 2018. Er entstand als eigenständiges, risikobasiertes Regelwerk für die Besonderheiten der ATMP: individuelle Chargen, Ausgangsstoffe menschlichen Ursprungs, manuelle Manipulationen, sehr kurze Haltbarkeiten.
Seitdem hat sich der Referenzrahmen der Sterilherstellung jedoch grundlegend verändert. Der revidierte Annex 1, in Kraft seit August 2023, hat Anforderungen und Inspektionserwartungen zu Kontaminationskontrollstrategie (CCS), Reinraumqualifizierung, Barrieresystemen (Isolatoren und RABS), Umgebungsmonitoring und Aseptic Process Simulation neu definiert. Teil IV, auf dem Stand von 2017, bildet diese Konzepte nicht ab, integriert weder ICH Q9 (Qualitätsrisikomanagement) noch ICH Q10 (pharmazeutisches Qualitätssystem) und deckt Technologien, die in der ATMP-Produktion inzwischen verbreitet sind, nicht angemessen ab. Das praktische Ergebnis: Hersteller und Inspektoren bewegen sich heute zwischen zwei nicht angeglichenen Texten — mit abweichenden Auslegungen genau bei den sterilitätskritischsten Punkten.
Der betroffene Kreis ist größer, als es scheint: nicht nur Inhaber einer ATMP-Herstellungserlaubnis, sondern auch CDMOs in der Auftragsfertigung, Krankenhaus- und Hochschuleinrichtungen, die unter Ausnahmeregelung produzieren, sowie Lieferanten von Ausgangsstoffen menschlichen Ursprungs. Auch die Sachkundigen Personen (QP), die ATMP-Chargen zertifizieren, müssen ihre Freigabekriterien am neuen Text ausrichten, denn heute akzeptable Sterilitätsbegründungen könnten es morgen nicht mehr sein.
Was das EMA-Konzeptpapier vorschlägt
Das Konzeptpapier, vom 8. Mai bis 8. Juli 2025 in öffentlicher Konsultation, steckt einen präzisen Rahmen ab: Die Revision betrifft die Abschnitte zur Sterilherstellung, nicht den gesamten Teil IV. Die angekündigten Themenfelder sind:
| Revisionsbereich | Was sich in der Praxis ändert |
|---|---|
| Angleichung an Annex 1 | Anforderungen an die Sterilherstellung werden mit dem Text von 2022 harmonisiert, bei Flexibilität für ATMP-Besonderheiten |
| Kontaminationskontrollstrategie | Formale Einführung der CCS als zusammenfassendes Dokument der Kontaminationskontrollen des Standorts |
| ICH Q9 und Q10 | Integration von Qualitätsrisikomanagement und pharmazeutischem Qualitätssystem in den Text |
| Reinräume und Barrieresysteme | Klargestellte Erwartungen an Qualifizierung und Betrieb von Reinräumen, Isolatoren und RABS; mikrobiologische Sicherheitswerkbänke bleiben für die manuellen Manipulationen individueller Chargen zulässig |
| Neue Technologien | Automatisierte Systeme, geschlossene Einwegsysteme und mikrobiologische Schnellmethoden |
| Materialien menschlichen Ursprungs | Rechtsbezüge und Definitionen werden an die SoHO-Verordnung (EU) 2024/1938 angepasst, anwendbar ab dem 7. August 2027 |
Zwei Botschaften des Konzeptpapiers verdienen Aufmerksamkeit. Erstens: Die Annex-1-Angleichung wird keine mechanische Übertragung, denn die EMA erkennt an, dass die ATMP-Herstellung einen flexiblen Ansatz erfordert. Zweitens: Die Bestätigung der Sicherheitswerkbänke ist eine bewusste Entscheidung, begründet durch den manuellen, individualisierten Charakter vieler zellbasierter Arbeitsschritte — und unterscheidet Teil IV klar vom Barriere-zuerst-Ansatz des Annex 1.
Wenn Sie die Entwicklungen rund um Annex 1, Teil IV und GMP für neuartige Therapien verfolgen, abonnieren Sie The Pragmatic GMP, den kostenlosen wöchentlichen Newsletter von GuideGxP: jede Woche ausgewählte regulatorische Neuigkeiten und praxisnahe Empfehlungen für den Betrieb.
Der erwartete Zeitplan
Der im Konzeptpapier genannte Zeitplan sieht folgende Schritte vor:
- 11. März 2025 — Veröffentlichung des Konzeptpapiers (Billigung durch die GMP/GDP IWG am 15. April 2025).
- 8. Mai – 8. Juli 2025 — öffentliche Konsultation zum Konzeptpapier.
- September 2026 — geplante Veröffentlichung des Entwurfs der revidierten Leitlinie.
- Dezember 2026 — vorgesehene Frist für Stakeholder-Kommentare zum Entwurf.
- März 2027 — geplante Verabschiedung durch die GMP/GDP IWG.
Die Termine nach dem Konzeptpapier sind Planungsdaten und können sich verschieben, wie es bei EudraLex-Revisionen häufig vorkommt. Der operative Punkt bleibt: Zwischen Entwurf, Konsultation und Verabschiedung ist das nutzbare Zeitfenster zur Vorbereitung jetzt — nicht erst bei Veröffentlichung des finalen Textes. Zu beachten ist außerdem der parallele Strang der SoHO-Verordnung: Ab dem 7. August 2027 unterliegen Blut, Gewebe und Zellen als Ausgangsstoffe der Verordnung (EU) 2024/1938, die die Richtlinien 2002/98/EG und 2004/23/EG ersetzt; der revidierte Teil IV wird deren Definitionen und Verweise übernehmen.
Was Sie heute schon vorbereiten sollten: 5 konkrete Maßnahmen
- Gap-Assessment Teil IV vs. Annex 1. Vergleichen Sie Ihre Verfahren der Sterilherstellung mit den Anforderungen des Annex 1 von 2022: Klassifizierung und Qualifizierung der Bereiche, Umgebungsmonitoring, APS, Einkleidung. Dokumentieren Sie, wo die heutige Praxis auf der Flexibilität von Teil IV beruht — und mit welcher Risikobegründung.
- Eine formalisierte CCS. Hat der Standort noch keine dokumentierte Kontaminationskontrollstrategie, ist sie die Investition mit dem höchsten Ertrag: Sie wird ausdrücklich gefordert werden und ist schon heute eine etablierte Inspektionserwartung.
- Begründungen für Sicherheitswerkbänke und offene Systeme. Die Werkbank bleibt zulässig, aber rechnen Sie mit gezielteren Fragen zu Risikobegründung, First Air, Luftströmungen und Monitoring: Stärken Sie Ihre dokumentierten Begründungen jetzt.
- Ein Dossier der geschlossenen und Einwegsysteme. Erfassen Sie geschlossene Systeme, Single-Use und Automatisierung: Integrität, Extractables/Leachables, Validierung der sterilen Verbindungen. Das werden eigene Kapitel des neuen Textes.
- Mapping der Materialien menschlichen Ursprungs. Prüfen Sie Vereinbarungen und Qualifizierungen mit Gewebebanken und Blutspendeeinrichtungen aus SoHO-Sicht: Zuständigkeit der Tätigkeiten, Rückverfolgbarkeit Spender–Charge, Importanforderungen.
GuideGxP-Empfehlung
Behandeln Sie die Revision von Teil IV als regulatorisches Change-Control-Projekt, nicht als Nachricht zum Beobachten: Eröffnen Sie jetzt ein Assessment mit Verantwortlichen und Terminen und nutzen Sie das Konzeptpapier als Inhaltsverzeichnis der Kapitel, die sich ändern werden. Planen Sie auch die Teilnahme an der Konsultation zum erwarteten Entwurf: Nur in der Entwurfsphase können die Besonderheiten Ihres Prozesses noch in den Text einfließen — eine Aktivität, die QA und Regulatory schon jetzt einplanen sollten. Wer Annex 1 gut umgesetzt hat, hat den Großteil der Arbeit erledigt; wer ATMP im Vertrauen auf die Flexibilität des Teils IV von 2017 herstellt, muss mit Daten belegen, dass diese Flexibilität den neuen Text überlebt. In beiden Fällen ist die CCS das Dokument, das alles zusammenhält.
Für ein solides Fundament deckt die operative Anleitung zu den GMP-Annexen 1, 15, 16 und 20 – mit Best Practices von GuideGxP genau die Annex-1-Anforderungen (CCS, Qualifizierung, APS) ab, an die sich Teil IV angleicht — mit einsatzbereiten Checklisten und Vorlagen.
Offizielle Quellen
- EMA – Concept paper on the revision of Part IV GMP Guidelines specific to ATMPs (EMA/INS/GMP/48771/2025)
- Europäische Kommission – EudraLex Band 4 (Teil IV: GMP für ATMP)
- Europäische Kommission – EU-GMP Annex 1: Herstellung steriler Arzneimittel (2022)
- Verordnung (EU) 2024/1938 über Substanzen menschlichen Ursprungs (SoHO)
