Impurezas elementales ICH Q3D: detrás de esta expresión, que cualquier profesional de QA, QC o asuntos regulatorios encuentra en cada dossier y en cada auditoría, está la guía que reescribió el control de los metales y demás elementos tóxicos en los medicamentos. La versión actual, ICH Q3D(R2), se aplica en Europa desde el 24 de septiembre de 2022 y fija para 24 elementos las exposiciones diarias permitidas (PDE) por vía oral, parenteral, inhalatoria y — novedad de la R2 — cutánea. En esta guía encontrarás la lista completa de elementos por clase, los PDE de los más críticos, las cuatro opciones de evaluación de riesgos y los errores que los inspectores señalan con más frecuencia.
Impurezas elementales ICH Q3D: la lista de los 24 elementos por clase
El corazón de la guía es la clasificación de los elementos en cuatro clases, construida sobre dos criterios: la toxicidad y la probabilidad de presencia en el medicamento. Esta clasificación te dice qué elementos debes considerar siempre en la evaluación de riesgos y cuáles solo si los introduces deliberadamente en el proceso.
- Clase 1 — As, Cd, Hg, Pb. Los cuatro elementos de mayor toxicidad para el ser humano, cuyo uso en la fabricación farmacéutica es limitado o inexistente. Deben evaluarse en toda evaluación de riesgos, para todas las vías de administración.
- Clase 2A — Co, Ni, V. Elementos tóxicos con una probabilidad relativamente alta de estar presentes en el producto (equipos, excipientes de origen mineral, entorno). También deben evaluarse siempre.
- Clase 2B — Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se, Tl. Elementos tóxicos pero de baja abundancia natural: entran en la evaluación solo si se añaden intencionadamente, típicamente como catalizadores de síntesis.
- Clase 3 — Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, Sn. Toxicidad oral relativamente baja (PDE oral superior a 500 µg/día), pero a considerar para las vías parenteral e inhalatoria o si se añaden intencionadamente.
Cuidado con un malentendido frecuente: la clase no es una medida absoluta de peligrosidad, sino una guía para decidir cuándo un elemento entra en la evaluación. Un elemento de Clase 2B añadido como catalizador debe tratarse con el mismo rigor que uno de Clase 1.
Los PDE: qué son y los valores de los elementos más críticos
El PDE (Permitted Daily Exposure, exposición diaria permitida) es la dosis máxima diaria de un elemento que un paciente puede recibir sin riesgo apreciable, expresada en µg/día y diferenciada por vía de administración. Los valores se fijan en el Apéndice 2 de la guía; estos son los más relevantes en la práctica:
| Elemento (Clase) | PDE oral (µg/día) | PDE parenteral (µg/día) | PDE inhalatorio (µg/día) |
|---|---|---|---|
| Arsénico — As (1) | 15 | 15 | 2 |
| Cadmio — Cd (1) | 5 | 2 | 3 |
| Mercurio — Hg (1) | 30 | 3 | 1 |
| Plomo — Pb (1) | 5 | 5 | 5 |
| Cobalto — Co (2A) | 50 | 5 | 3 |
| Níquel — Ni (2A) | 200 | 20 | 6 |
| Vanadio — V (2A) | 100 | 10 | 1 |
Dos observaciones operativas. Primera: los PDE parenterales e inhalatorios son casi siempre más estrictos que los orales, así que el mismo excipiente puede ser aceptable en un comprimido y crítico en un inyectable. Segunda: la revisión R2 introdujo el Apéndice 5 con los límites para la vía cutánea y transcutánea, cerrando un vacío que durante años obligó a las empresas a justificaciones caso por caso en los productos tópicos.
Los límites y apéndices de Q3D cambian a golpe de revisiones y corrigenda, y darse cuenta tarde significa rehacer la evaluación de riesgos. Con The Pragmatic GMP, el boletín semanal gratuito de GuideGxP, recibes las novedades regulatorias sobre impurezas, ICH y buenas prácticas de fabricación ya traducidas en acciones operativas: suscríbete y llega preparado a la próxima revisión.
La evaluación de riesgos: las cuatro opciones y el umbral de control del 30%
Identificados los elementos a evaluar, Q3D pide estimar la exposición real del paciente y compararla con el PDE. Para convertir los PDE en límites de concentración sobre los materiales, la Sección 7 ofrece cuatro enfoques:
- Opción 1: concentraciones permitidas comunes a todos los componentes, asumiendo una dosis diaria de producto de hasta 10 g. Es la vía más simple y conservadora.
- Opción 2a: las mismas concentraciones comunes, pero calculadas sobre la dosis diaria máxima real del producto — útil cuando la dosis es muy inferior a 10 g.
- Opción 2b: límites específicos por componente, a condición de que la suma de las contribuciones de todos los componentes quede por debajo del PDE. Máxima flexibilidad, máxima exigencia de datos.
- Opción 3: análisis directo del producto terminado y comparación con el PDE.
El resultado de la comparación se lee con el umbral de control: si la exposición total estimada de todas las fuentes se mantiene de forma consistente por debajo del 30% del PDE, y la evaluación de riesgos lo demuestra con datos sólidos, no se requieren controles adicionales de rutina. Por encima de ese umbral hay que establecer controles — una especificación sobre el material, un ensayo periódico o lote a lote — que garanticen no superar el PDE.
En cuanto a las fuentes a examinar, la evaluación debe cubrir sistemáticamente el API y los excipientes (con atención a los de origen mineral), los catalizadores y reactivos de síntesis, los equipos de proceso en contacto con el producto, los sistemas envase-cierre y los servicios como el agua de proceso. En el plano analítico, los métodos de referencia son los de los capítulos armonizados de las farmacopeas — USP <232>/<233> y Ph. Eur. 2.4.20/5.20 — típicamente con técnicas ICP-OES o ICP-MS.
Los hallazgos más comunes en inspección
- Evaluación de riesgos “fotocopia” del proveedor: se archiva la declaración Q3D del excipiente sin valorar la contribución acumulada de todos los componentes en el propio producto.
- Clase 2B ignorada aunque un catalizador de paladio figure en la ruta de síntesis del API.
- Dosis diaria máxima subestimada o no actualizada tras una variación de posología, con límites de la Opción 2a ya no válidos.
- Sin reevaluación periódica: la evaluación de riesgos quedó congelada en el registro mientras proveedores, plantas y procesos han cambiado.
- Productos tópicos sin referencia al Apéndice 5 de la R2, anclados a justificaciones anteriores a 2022.
Recomendación GuideGxP
Trata la evaluación de riesgos Q3D como un documento vivo, no como un anexo de registro. El método que vemos funcionar en auditoría: una matriz elemento-fuente por cada producto, con la contribución estimada de API, excipientes, equipos y envase, la comparación con el 30% del PDE y la decisión documentada (sin control, control periódico, especificación). Vincula la matriz al control de cambios: cada cambio de proveedor, ruta de síntesis o posología debe reabrirla. Y cuando la exposición supere el umbral de control, elige el punto de control más aguas arriba posible — especificación sobre el material antes que ensayo sobre producto terminado.
Si quieres un marco ya listo, nuestra guía Impurezas elementales, mutagénicas y nitrosaminas: el risk assessment según ICH Q3D y M7 incluye plantillas de matriz, ejemplos de cálculo para las cuatro opciones y la estructura del Risk Management Summary defendible en inspección.
