PIC/S PI 058-1, Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022), è la raccomandazione in formato domande e risposte con cui PIC/S, EMA e OMS hanno messo nero su bianco la lettura condivisa dei punti più discussi dell'Annex 1 2022: adottata dal Comitato PIC/S il 16 ottobre 2026, è entrata in vigore il 28 ottobre 2026. Non introduce requisiti nuovi, ma è il testo su cui vengono allineati gli ispettori di tre sistemi regolatori: dove il PI 058-1 prende posizione su VHP, PUPSIT, frequenza degli APS, particelle da 5 µm o sistemi monouso, quella posizione è ciò che ti verrà chiesto alla prossima ispezione. Questa guida riassume le risposte che pesano di più e le azioni pratiche per QA, Sterility Assurance e Produzione.
PIC/S PI 058-1: che cos'è e perché conta in ispezione
Il documento nasce dal PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group sull'Annex 1 (A1IWG), costituito a Ginevra nel gennaio 2024 dopo l'entrata in vigore dell'Annex 1 il 25 agosto 2023. Il punto di partenza è stata l'interpretazione tecnica pubblicata da Swissmedic nel 2023, rivista da un sottogruppo di esperti e poi dai membri PIC/S, dall'Inspectors Working Group EMA e dall'OMS, con un obiettivo dichiarato: una sola interpretazione tecnica valida per PIC/S, Unione Europea e OMS. EMA l'ha presentata agli stakeholder in un webinar il 22 ottobre 2026; PIC/S l'ha pubblicata il 28 ottobre. Il PI 058-1 sostituisce di fatto il vecchio PI 032-2 del 2010, che interpretava l'Annex 1 del 2008 e con la revisione 2022 era diventato inservibile.
Tre caratteristiche vanno tenute presenti leggendolo. Copre solo i cambiamenti più importanti della revisione, non tutti. Dichiara espressamente di non introdurre nuovi requisiti GMP: ogni risposta rimanda a paragrafi già in vigore dell'Annex 1, della PIC/S GMP Guide (PE 009) e, dove serve, dell'Annex 15, di ICH Q9 e Q10 e delle ISO 13408. E, soprattutto, segue la numerazione dei capitoli dell'Annex 1, dallo scope al controllo qualità, con un'unica eccezione: sul capitolo 3, il sistema di qualità farmaceutico, non ci sono domande.
Le posizioni che pesano di più: la tabella di sintesi
La tabella raccoglie le risposte che chiudono i dibattiti aperti dal 2023 e che hanno l'impatto maggiore su CCS, programma APS e qualifica dei fornitori.
| Tema | Domanda ricorrente | Posizione del PI 058-1 |
|---|---|---|
| VHP | Il perossido di idrogeno vaporizzato può sostituire la sterilizzazione? | No. L'Annex 1 non lo elenca tra i metodi di sterilizzazione: è bio-decontaminazione di superficie. Dove serve sterilizzazione si usa un metodo validato dei paragrafi 8.50-8.78, salvo dimostrazione di un'assicurazione di sterilità equivalente. Vale anche per le coppe degli stopper e per le parti a contatto indiretto; il solo VHP sui liofilizzatori è una deficiency. |
| PUPSIT | Si può evitare con un risk assessment? | È richiesto per i filtri di sterilizzazione finale ove fattibile; se un filtro ridondante serve per il rilascio, PUPSIT anche su quello. La deroga è ammessa solo per vincoli di processo (non di progettazione), giustificata nella CCS con una valutazione del rischio centrata sul paziente. |
| Frequenza APS | Bastano una volta l'anno o la ISO 13408-1 per gli isolatori? | Tre run iniziali consecutivi; poi almeno due volte l'anno per processo, linea e turno. La ISO 13408-1 non deroga l'Annex 1. Dopo un APS fallito, di norma tre run consecutivi prima di riprendere. |
| Particelle ≥5 µm | Servono limiti di classificazione in grado A e B? | Nessun limite massimo di default in A (a riposo e in operativo) e in B a riposo; il monitoraggio in routine resta dovuto. La CCS deve dire se limiti di classificazione sono appropriati, anche in base ai trend. |
| Rotazione dei disinfettanti | È obbligatoria? | No, ma serve più di un tipo di disinfettante, con uso periodico di uno sporicida, validati contro i contaminanti attesi (batteri e funghi) e monitorati. |
| Portata del campionamento particellare | Sono accettabili contatori sotto i 28 L/min? | Di norma no: il paragrafo 9.17 fissa 28 litri al minuto come minimo per il monitoraggio delle particelle totali. |
| WFI sotto i 70 °C | Si può distribuire a freddo o a temperatura ambiente? | Sì, ma con sanitizzazione e monitoraggio molto più stringenti (sanitizzazioni più frequenti, campionamento esteso, alert interni più bassi), giustificati e validati. |
| Carico manuale dei liofilizzatori (8.123) | È ancora ammesso senza barriera? | Sì, al momento, con controlli rigorosi: minimizzare gli interventi, automatizzare dove possibile, cercare alternative in base ai rischi. Nessuna data limite indicata. |
| Sistemi monouso (SUS) | Basta il certificato di integrità del fornitore? | No. I SUS critici vanno testati in sito, prima o dopo l'uso secondo il rischio, ove praticabile. Affidarsi ai dati del fornitore richiede risk assessment dettagliato, qualifica del fornitore (eventualmente con audit) e copertura dell'intero assembly. |
| CCS | Ogni quanto si riesamina e vale per i non sterili? | Riesame almeno annuale, più management review, cambi e deviazioni significative, PQR. Può applicarsi ai non sterili (per esempio prodotti low bioburden in grado C/D), documentando quali principi si applicano. Nessun formato imposto. |
| Abiti esterni e calze | Vale solo per l'asettico? | No: per tutta la produzione sterile, compresi i prodotti sterilizzati terminalmente. Abiti esterni, calze incluse (esclusa la biancheria intima), non entrano negli spogliatoi che portano direttamente in grado B e C. |
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CCS e siti legacy: il razionale prima del cemento
Sullo scope il PI 058-1 risponde alla domanda che molti siti si pongono dal 2023: che cosa fare se la progettazione dell'impianto non permette di soddisfare subito i nuovi requisiti. La risposta è netta: tutti i requisiti vanno comunque raggiunti; nel frattempo serve una valutazione del rischio documentata della non conformità, con azioni di mitigazione provvisorie e un orizzonte temporale per arrivare alla conformità. Un sito legacy senza questo pacchetto non ha un problema di impianto, ha un problema di razionale. Sulla CCS, oltre alla frequenza di riesame, il documento chiarisce che non esiste un formato obbligatorio: ogni elemento va identificato, descritto e valutato, con un sistema di riesame periodico, e i sistemi di controllo già esistenti possono essere richiamati invece che riscritti. Per bioburden ed endotossine di materie prime e materiali di confezionamento ogni materiale deve avere una specifica adeguata, ma il test di ogni consegna non è automatico: l'approccio va giustificato nella CCS in base a tipo di materiale, qualifica del fornitore, uso previsto e storico dei risultati.
Locali e decontaminazione: VHP, velocità dell'aria, classificazione
Il capitolo 4 è quello con più domande. La posizione sul VHP è la più citata: l'Annex 1 lo menziona solo per la bio-decontaminazione delle superfici, che non equivale a sterilizzazione, per penetrazione limitata, fragilità del processo, dipendenza dalla pulizia delle superfici e dalle aree occluse. Un VHP validato resta legittimo dove l'Annex 1 lo prevede, come i guanti dei RABS, e come misura aggiuntiva di riduzione del rischio dopo l'assemblaggio manuale di parti sterilizzate. La bio-decontaminazione degli isolatori deve essere automatizzata; quella manuale è ammessa per i RABS solo se riproducibile, estesa a tutte le superfici, validata e monitorata. I residui di detergenti e sporicidi vanno rimossi con procedure validate e, negli isolatori, il residuo di sporicida a fine ciclo deve stare sotto il livello che può danneggiare il prodotto.
Sulla velocità dell'aria, un valore fuori dall'intervallo 0,36-0,54 m/s è accettabile se giustificato scientificamente nella CCS e se il flusso unidirezionale è dimostrato: gli studi di visualizzazione devono correlare con le misure di velocità e provare la protezione in first air delle operazioni critiche, con la stessa logica per una velocità diversa nella manipolazione di polveri. In classificazione tutte le apparecchiature dell'area devono essere installate; quelle che funzionano in continuo devono essere accese, quelle spente quando non in uso restano spente nella qualifica a riposo.
Utilities: WFI a bassa temperatura e campionamento dell'anello
Gli anelli di distribuzione della WFI sotto i 70 °C, fino alla temperatura ambiente o a freddo, possono essere necessari per il processo e sono ammessi, ma il prezzo è un regime di sanitizzazione e monitoraggio molto più severo, giustificato e validato, senza alcuna deroga ai requisiti di progettazione, costruzione e manutenzione del sistema. Sul campionamento la risposta è operativa: il piano deve coprire tutti i punti d'uso e gli sbocchi, con almeno un campione chimico e microbiologico rappresentativo per giorno lavorativo da un punto d'uso di produzione scelto per rischio. Il monitoraggio online di TOC e conducibilità da solo non basta: l'anello di ritorno deve rientrare nel monitoraggio offline.
Personale: qualifica alla vestizione, disqualifica e requalifica
La qualifica iniziale alla vestizione richiede una valutazione visiva documentata e una valutazione microbiologica dopo la vestizione nei punti critici, ripetute su un numero di prove sufficiente a dimostrare consistenza; la requalifica richiede almeno una valutazione microbiologica. Chi fallisce va investigato per causa radice e ripete fino a soddisfare i criteri, con un limite ai tentativi definito per rischio. Solo il personale qualificato alla vestizione partecipa agli APS, e l'accesso non supervisionato in grado A/B arriva solo dopo un APS superato. Il PI 058-1 elenca anche i trigger di disqualifica: igiene inadeguata, trend avversi nel monitoraggio, APS fallito, pratiche asettiche o di camera bianca non conformi, qualifica scaduta o assenza prolungata. Serve una procedura documentata che includa la revoca degli accessi; la requalifica è basata sul rischio e può comprendere riaddestramento, nuova qualifica alla vestizione e APS.
Produzione: PUPSIT, liofilizzatori, sistemi monouso e CCIT
Due risposte brevi del capitolo 8 valgono una verifica immediata. La sala di pesata in grado D con flusso laminare non è accettabile: campionamento e dispensazione per il processo asettico avvengono almeno in grado C, e in grado A con background adeguato se non segue una filtrazione sterilizzante. E tutti gli interventi durante il processo asettico, inerenti e correttivi, vanno documentati nel batch record con attività, ora, durata e operatori, in modo da dimostrare che non avvengono più spesso di quanto simulato nell'APS e da riconciliare le unità rimosse. Sul PUPSIT il documento aggiunge una frase che vale come avvertimento: il risk assessment non va usato per evitare il test in modo inappropriato. Per i filtri sterilizzanti a monte, come quelli di controllo del bioburden, il test di integrità è invece deciso per rischio nella CCS. Sui liofilizzatori, oltre al carico manuale, è esplicito che il calore umido è il metodo preferito dove possibile. Per i sistemi monouso la qualifica del fornitore deve coprire fornitore, siti produttivi e subfornitori critici come gli sterilizzatori, con un quality agreement, ed essere completata e documentata prima dell'uso, non solo al ricevimento. L'ispezione in ingresso prevede un controllo iniziale di documenti, imballo esterno ed etichette, e una successiva ispezione visiva approfondita documentata su disegni, indicatori gamma, saldature, connettori, graffi e particolato, con un pressure hold test se praticabile e previsto nella CCS. Per extractables e leachables si possono usare i dati del fornitore se rappresentativi delle condizioni reali o peggiori; lo studio sui leachables può essere omesso solo se non emerge un rischio per il paziente e la scelta è giustificata e allineata all'autorizzazione all'immissione in commercio.
Sul CCIT la risposta più concreta riguarda le sacche flessibili per infusione sotto i 100 mL con chiusure non saldate: poiché il corpo della sacca è formato per fusione, rientrano nel test di integrità al 100% del paragrafo 8.22. Per gli altri sistemi di chiusura il test usa metodi validati su un campione rappresentativo, di norma per ogni lotto; la frequenza può ridursi in base alla CCS, ma non dopo un cambio nella catena di fornitura delle chiusure né per i flaconi chiusi sotto vuoto. Per i sistemi chiusi, le connessioni non asettiche sono ammesse se seguite da un SIP validato; i connettori sterili intrinseci e le saldature dei tubi sono accettabili se validati e coperti dall'APS. Aprire un sistema chiuso ne termina lo stato: l'intervento va fatto in area classificata adeguata, almeno grado C per la sterilizzazione terminale e grado A per l'asettico, altrimenti il sistema va pulito, disinfettato e, per l'asettico, risterilizzato. Per le autoclavi ogni configurazione di carico va validata inizialmente, con un carico rappresentativo del caso peggiore rivalidato almeno annualmente e gli altri a intervalli giustificati nella CCS.
Monitoraggio e APS: le risposte che chiudono i dibattiti
Sulle piastre a sedimentazione esposte meno di quattro ore valgono i limiti della Tabella 6 per piastra, senza limiti più stringenti; l'esposizione non può essere accorciata per evitare positivi, la somma delle piastre nella stessa posizione deve rispettare il limite atteso per quattro ore e in grado A/B le piastre restano esposte per l'intera durata delle operazioni, allestimento compreso. Per i livelli di allerta l'Annex 1 non prescrive un metodo statistico: lo definisce il produttore e lo documenta nel sistema di qualità, partendo se serve dai dati di qualifica della camera bianca e rivalutando i limiti man mano che i dati di monitoraggio e i trend si accumulano. Gli isolati vanno identificati sempre in grado A e B, e in C e D quando si superano i limiti di azione; i metodi rapidi che non identificano l'organismo possono servire solo come sistema di allerta accanto ai metodi tradizionali, e sostituire il monitoraggio microbiologico richiede equivalenza dimostrata, studi di recovery e idoneità sugli isolati locali.
Sull'APS il PI 058-1 è il testo più completo pubblicato finora da un'autorità. Riempimento liquido e liofilizzazione sono processi distinti, ciascuno con i propri tre run iniziali; i liofilizzatori multipli non si possono bracketare, ogni liofilizzatore e il suo percorso di trasferimento vanno coperti, mentre il bracketing tra linee richiede equivalenza dimostrata (vetreria, tappi) e la copertura di tutte le linee e i percorsi peggiori almeno ogni sei mesi. L'APS iniziale copre il tempo massimo di riempimento, fermate prolungate incluse; i successivi coprono per rischio l'intero tempo di riempimento a intervalli definiti, tutti i turni per la loro intera durata, con holding time, manipolazioni peggiori e cambi turno. Le linee usate di rado seguono le stesse regole più un APS prima di un'inattività lunga; se il programma di routine decade, si ripete la convalida iniziale. L'APS anaerobico è dovuto periodicamente se il processo opera in condizioni anaerobiche o se il monitoraggio anaerobico rileva contaminazione. Dopo un APS fallito, i lotti a rischio possono essere certificati solo se l'APS è stato superato e tutte le deviazioni sono chiuse; alternative ai tre run consecutivi richiedono dati che dimostrino un'assicurazione equivalente o superiore. Gli interventi simulati devono riflettere i numeri della produzione di routine, coprendo anche quelli non standard, e la requalifica annuale degli operatori deve coprire ogni tipo di intervento autorizzato. Il growth promotion test va fatto dove possibile nei contenitori reali dell'APS, con isolati locali e inoculo di circa 100 CFU o meno; l'ispezione delle unità riempite può essere affidata a personale di produzione qualificato, con responsabilità segregate e supervisione QA/QC.
Controllo qualità: bioburden per lotto e ISO 13408-2
Per i prodotti asettici e sterilizzati terminalmente il bioburden va testato su ogni lotto immediatamente prima del filtro sterilizzante finale o della sterilizzazione terminale; dove si usano parametri overkill il monitoraggio avviene a intervalli programmati, e il rilascio parametrico resta regolato dal punto 10.4. La ISO 13408-2 non prevale sull'Annex 1: la frequenza del bioburden non può essere fissata solo su un approccio al rischio di derivazione ISO. Infine, per il test di sterilità i "diversi carichi di liofilizzazione" sono ogni ciclo di ogni liofilizzatore.
Raccomandazione GuideGxP
Non leggere il PI 058-1 come un riassunto dell'Annex 1: usalo come griglia di gap analysis contro i documenti che hai già. Metti sul tavolo CCS, programma APS, razionale VHP, razionale PUPSIT, fascicolo di qualifica dei fornitori SUS e piano di campionamento della WFI, e confronta ogni posizione della tabella con ciò che c'è scritto. Dove ti discosti serve un razionale documentato nella CCS, non il silenzio. Priorità: il VHP presentato come sterilizzazione, la frequenza APS sulle linee usate di rado e sugli isolatori, la qualifica dei fornitori SUS completata prima dell'uso e gli anelli WFI sotto i 70 °C. Verifica anche che la tua CCS prenda posizione esplicita su limiti ≥5 µm e velocità dell'aria: sono le due domande che un ispettore formato su questo testo farà per prime.
Per lavorare paragrafo per paragrafo sull'Annex 1 con lo stesso taglio operativo, la guida EU GMP Annex 1 (2022): la mappa completa di GuideGxP copre tutti i capitoli con checklist e toolkit audit-ready, mentre la guida Aseptic Process Simulation (Media Fill) entra nel dettaglio di progettazione, bracketing e gestione dei fallimenti dell'APS.
Per approfondire
- Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS): Guida
- Media Fill Bracketing Approach: Strategia e Worst Case
- Media Fill Failure: Investigation e Azioni Correttive
- Convalida dei Disinfettanti in Camera Bianca: Guida Annex 1
- PIC/S GMP Annex 1: Differenze con l'Annex 1 EU
Fonti ufficiali
- PIC/S PI 058-1: Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022)
- PIC/S news: Adoption and Entry into force of PIC/S Recommendation (PI 058-1), 28 ottobre 2026
- PIC/S news: PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group on Revised Annex 1, 23 gennaio 2024
- Swissmedic: Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1), 31 ottobre 2023
- Commissione europea: EudraLex Volume 4 – Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products
