Annex 1 Reinraumklassen A, B, C und D: vier Buchstaben, die darüber entscheiden, wo Sie ein steriles Vial abfüllen dürfen, wie Sie sich für den Reinraum einkleiden und wie viele Umgebungsproben Sie pro Jahr ziehen. Die Revision 2022 des EU-GMP Annex 1, anwendbar seit dem 25. August 2023, hat die Partikelgrenzwerte der vier Klassen aktualisiert, die mikrobiologischen Aktionslimits der Klasse A auf „kein Wachstum“ gesetzt und das Verhältnis zu den ISO-14644-1-Klassen geklärt. In diesem Leitfaden finden Sie die aktuellen Tabellen, die ISO-Äquivalenzen, den Unterschied zwischen Klassifizierung und Monitoring sowie die Fehler, die Inspektoren am häufigsten beanstanden.
Reinraumklassen A, B, C und D nach Annex 1: was sie definieren
Die Klassen (Grades) sind die Reinheitsstufen, die der Annex 1 kontaminationskontrollierten Bereichen je nach Risiko der dort durchgeführten Tätigkeiten zuweist:
- Klasse A: die kritische Zone für Hochrisiko-Operationen wie aseptische Abfüllung, aseptische Verbindungen und Verschließen der Behältnisse. Sie wird durch eine unidirektionale Luftströmung aufrechterhalten und hat in konventionellen Anlagen eine Umgebung der Klasse B; bei Isolatoren kann die Contamination Control Strategy (CCS) eine Umgebung niedrigerer Klasse rechtfertigen.
- Klasse B: die Umgebung, die die Klasse-A-Zone für aseptische Zubereitung und Abfüllung umgibt.
- Klassen C und D: Bereiche für weniger kritische Schritte der Sterilherstellung, etwa die Zubereitung filtrierbarer Lösungen (C) oder das Waschen von Komponenten und Ausrüstung (D).
Der methodische Kern der Revision 2022: Klassen sind keine Etiketten auf dem Lageplan, sondern das Ergebnis der standortspezifischen CCS, die begründen muss, wo jede Operation stattfindet, mit welchen Schutzmaßnahmen und mit welchem Monitoring.
Partikelgrenzwerte: die Klassifizierungstabelle
Die Klassifizierung erfolgt nach ISO 14644-1, gemessen werden Partikel ≥0,5 µm und ≥5 µm sowohl at rest (im Ruhezustand) als auch in operation (im Betrieb, auch simuliert). Dies sind die maximal zulässigen Gesamtpartikelkonzentrationen pro m³ aus Tabelle 1 des Annex 1 2022:
| Klasse | ≥0,5 µm – Ruhezustand | ≥0,5 µm – Betrieb | ≥5 µm – Ruhezustand | ≥5 µm – Betrieb |
|---|---|---|---|---|
| A | 3.520 | 3.520 | Nicht spezifiziert | Nicht spezifiziert |
| B | 3.520 | 352.000 | Nicht spezifiziert | 2.930 |
| C | 352.000 | 3.520.000 | 2.930 | 29.300 |
| D | 3.520.000 | Nicht vorgegeben | 29.300 | Nicht vorgegeben |
Zwei praktische Hinweise: Für die Klassen A und B ist die Klassifizierung bei ≥5 µm nicht mehr gefordert, kann aber in Betracht gezogen werden, wenn CCS oder historische Trends darauf hinweisen; für Klasse D im Betrieb sind die Grenzwerte nicht vorgegeben und müssen vom Hersteller auf Basis einer dokumentierten Risikobewertung festgelegt werden.
Äquivalenzen zu den ISO-14644-1-Klassen
Bei den Zählungen ≥0,5 µm gelten praktisch folgende Entsprechungen: Klasse A entspricht ISO 5 (Ruhezustand und Betrieb), Klasse B ISO 5 im Ruhezustand und ISO 7 im Betrieb, Klasse C ISO 7 im Ruhezustand und ISO 8 im Betrieb, Klasse D ISO 8 im Ruhezustand. Aber Vorsicht: Die Äquivalenz gilt nur für die Partikelklassifizierung. Ein ISO-5-Zertifikat „befördert“ einen Raum nicht zur Klasse A, denn die GMP-Klasse umfasst auch Keimgrenzwerte, kontinuierliches Monitoring, Bekleidungsanforderungen und Strömungsdynamiken, die die ISO 14644-1 nicht abdeckt. Genau die Verwechslung beider Systeme ist die Ursache vieler Audit-Lücken.
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Mikrobiologische Grenzwerte: die Aktionslimits der Tabelle 6
Neben der physikalischen Klassifizierung legt der Annex 1 Aktionslimits für die mikrobielle Kontamination während der Qualifizierung fest:
- Klasse A: kein Wachstum – für alle Methoden (Luftprobe, Sedimentationsplatten, Kontaktplatten, Handschuhabdruck). Jeder Nachweis erfordert eine Untersuchung.
- Klasse B: 10 KBE/m³ in der Luftprobe; 5 KBE/4 Stunden auf der Sedimentationsplatte (90 mm); 5 KBE pro Kontaktplatte (55 mm); 5 KBE pro Handschuh (5 Finger).
- Klasse C: 100 KBE/m³; 50 KBE/4 Stunden; 25 KBE pro Kontaktplatte.
- Klasse D: 200 KBE/m³; 100 KBE/4 Stunden; 50 KBE pro Kontaktplatte.
Der Wechsel der Klasse A von „<1 KBE“ zu „kein Wachstum“ ist eine der meistzitierten Änderungen in Inspektionen nach 2023: SOPs zum Umgebungsmonitoring, die noch den alten Grenzwert nennen, sind ein leichtes Finding.
Klassifizierung und Monitoring: zwei verschiedene Übungen
Die Klassifizierung (und die periodische Requalifizierung) zeigt, dass der Raum seine Klasse einhalten kann; das routinemäßige Umgebungsmonitoring zeigt, dass er sie während der Produktion tatsächlich einhält. Der Annex 1 widmet beiden Übungen getrennte Tabellen: Im Monitoring der Klasse A im Betrieb und der Klasse B im Ruhezustand erscheint beispielsweise ein Grenzwert von 29 Partikeln/m³ bei ≥5 µm – gedacht als Frühwarnsignal, nicht als Klassifizierungskriterium. In der Klasse A muss das Partikelmonitoring zudem die gesamte Dauer der kritischen Prozesse abdecken. Die beiden Tabellen zu verwechseln – oder die falsche in den Spezifikationen des Monitoringsystems zu verwenden – ist ein wiederkehrender Fehler.
Betriebsanforderungen je Klasse: Luftströmung, Druck und Requalifizierung
Über die Partikelzählungen hinaus bringt jede Klasse dynamische Anforderungen mit sich. In der Klasse-A-Zone muss die unidirektionale Strömung eine homogene Luftgeschwindigkeit im Richtbereich von 0,36–0,54 m/s an der Arbeitsposition halten, verifiziert durch Strömungsvisualisierungsstudien. Zwischen benachbarten Räumen unterschiedlicher Klassen ist eine Mindestdruckdifferenz von 10 Pa (Richtwert) einzuhalten. Die periodische Requalifizierung hat definierte Maximalintervalle: alle 6 Monate für die Klassen A und B, alle 12 Monate für die Klassen C und D, sowie nach wesentlichen Änderungen an Räumen oder Anlagen. Schließlich verlangt jede Klasse ihren eigenen Bekleidungsstandard – bis hin zur vollständigen Sterilbekleidung mit Haube, Schutzbrille und sterilen Handschuhen für Tätigkeiten in Klasse A/B.
Typische Audit-Findings
- Einen Raum allein aufgrund eines ISO-5-Zertifikats zur „Klasse A“ zu erklären – ohne Keimgrenzwerte, kontinuierliches Monitoring und Strömungsstudien.
- SOPs und Spezifikationen, die noch die Grenzwerte des Annex 1 von 2008 nennen (z. B. „<1 KBE“ in Klasse A oder 20 Partikel ≥5 µm).
- Requalifizierung wie eine Erstklassifizierung behandeln, ohne die Maximalintervalle von 6/12 Monaten einzuhalten.
- Fehlende „in operation“-Grenzwerte der Klasse D oder von anderen Standorten kopierte Werte ohne lokale Risikobewertung.
- Keine dokumentierte Verbindung zwischen zugewiesenen Klassen und der CCS: Die Klassenkarte existiert, ist aber nicht begründet.
GuideGxP-Empfehlung
Behandeln Sie die Klassenkarte als lebendes Dokument der CCS: Erfassen Sie für jeden Raum die Klasse, die für die Klassifizierung verwendete ISO-Äquivalenz, die geltenden Grenzwerte (Klassifizierung, Monitoring, Mikrobiologie), das Datum der letzten Requalifizierung und den nächsten Termin. Ein so strukturiertes Register beantwortet die häufigste Inspektorenfrage in Minuten: „Warum findet diese Operation in dieser Klasse statt?“
Wenn Sie Ihre klassifizierten Bereiche planen, qualifizieren oder requalifizieren, begleitet Sie der Operative Leitfaden zu Reinräumen und HLK-Systemen im GMP-Umfeld von GuideGxP auf dem gesamten Weg – von URS und Zoning bis zu den ISO-14644-Tests und der Requalifizierung – mit einsatzbereiten Toolkits und Checklisten.
Offizielle Quellen
- EudraLex Volume 4 – Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (Revision 2022, Europäische Kommission)
- EudraLex Volume 4 – EU-Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (Europäische Kommission)
- ISO 14644-1:2015 – Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche – Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration
- PIC/S – Guide to GMP PE 009, Annex 1 (harmonisierte PIC/S-Fassung)
