PIC/S PI 058-1: Die offizielle Interpretation des Annex 1 (2022)

PIC/S PI 058-1, Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022), ist die Empfehlung im Frage-und-Antwort-Format, mit der PIC/S, EMA und WHO ihre gemeinsame Lesart der am meisten diskutierten Punkte des Annex 1 2022 schwarz auf weiß festgehalten haben: Vom PIC/S-Komitee am 16. Oktober 2026 angenommen, ist sie am 28. Oktober 2026 in Kraft getreten. Sie führt keine neuen Anforderungen ein, ist aber der Text, an dem die Inspektoren dreier Regulierungssysteme ausgerichtet werden: Wo das PI 058-1 zu VHP, PUPSIT, APS-Häufigkeit, 5-µm-Partikeln oder Single-Use-Systemen Position bezieht, ist diese Position das, was Sie bei der nächsten Inspektion gefragt werden. Dieser Leitfaden fasst die Antworten mit dem größten Gewicht und die praktischen Maßnahmen für QA, Sterility Assurance und Produktion zusammen.

PIC/S PI 058-1: Was es ist und warum es bei Inspektionen zählt

Das Dokument stammt aus der PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group zum Annex 1 (A1IWG), die im Januar 2024 in Genf eingerichtet wurde, nachdem der Annex 1 am 25. August 2023 in Kraft getreten war. Ausgangspunkt war die 2023 von Swissmedic veröffentlichte technische Interpretation, überarbeitet von einer Untergruppe von Experten und anschließend von den PIC/S-Mitgliedern, der EMA Inspectors Working Group und der WHO, mit einem erklärten Ziel: eine einzige technische Interpretation, gültig für PIC/S, Europäische Union und WHO. Die EMA hat sie den Stakeholdern am 22. Oktober 2026 in einem Webinar vorgestellt; PIC/S hat sie am 28. Oktober veröffentlicht. Das PI 058-1 ersetzt faktisch das alte PI 032-2 von 2010, das den Annex 1 von 2008 interpretierte und mit der Revision 2022 unbrauchbar geworden war.

Drei Merkmale sollten Sie beim Lesen im Blick behalten. Es deckt nur die wichtigsten Änderungen der Revision ab, nicht alle. Es erklärt ausdrücklich, keine neuen GMP-Anforderungen einzuführen: Jede Antwort verweist auf bereits geltende Absätze des Annex 1, des PIC/S GMP Guide (PE 009) und, wo nötig, des Annex 15, der ICH Q9 und Q10 sowie der Normenreihe ISO 13408. Und vor allem folgt es der Kapitelnummerierung des Annex 1, vom Anwendungsbereich bis zur Qualitätskontrolle, mit einer einzigen Ausnahme: Zu Kapitel 3, dem pharmazeutischen Qualitätssystem, gibt es keine Fragen.

Die Positionen mit dem größten Gewicht: die Übersichtstabelle

Die Tabelle fasst die Antworten zusammen, die die seit 2023 offenen Debatten beenden und die größten Auswirkungen auf CCS, APS-Programm und Lieferantenqualifizierung haben.

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CCS und Legacy-Standorte: erst das Rationale, dann der Beton

Zum Anwendungsbereich beantwortet das PI 058-1 die Frage, die sich viele Standorte seit 2023 stellen: Was tun, wenn das Anlagendesign es nicht erlaubt, die neuen Anforderungen sofort zu erfüllen. Die Antwort ist eindeutig: Alle Anforderungen müssen letztlich erfüllt werden; in der Zwischenzeit braucht es eine dokumentierte Risikobewertung der Nichtkonformität, mit vorläufigen Minderungsmaßnahmen und einem Zeitrahmen für das Erreichen der Konformität. Ein Legacy-Standort ohne dieses Paket hat kein Anlagenproblem, sondern ein Rationale-Problem. Zur CCS stellt das Dokument über die Überprüfungsfrequenz hinaus klar, dass es kein verbindliches Format gibt: Jedes Element muss identifiziert, beschrieben und bewertet werden, mit einem System zur periodischen Überprüfung, und bereits bestehende Kontrollsysteme können referenziert statt neu geschrieben werden. Für Bioburden und Endotoxine von Rohstoffen und Packmitteln muss jedes Material eine angemessene Spezifikation haben, aber die Prüfung jeder Lieferung ist kein Automatismus: Der Ansatz ist in der CCS zu begründen, auf Basis von Materialtyp, Lieferantenqualifizierung, Verwendungszweck und Prüfhistorie.

Räumlichkeiten und Dekontamination: VHP, Luftgeschwindigkeit, Klassifizierung

Kapitel 4 ist das mit den meisten Fragen. Die Position zu VHP ist die meistzitierte: Der Annex 1 erwähnt es nur für die Biodekontamination von Oberflächen, die einer Sterilisation nicht gleichkommt, wegen begrenzter Penetration, Anfälligkeit des Prozesses, Abhängigkeit von der Sauberkeit der Oberflächen und von verdeckten Bereichen. Ein validiertes VHP bleibt legitim, wo der Annex 1 es vorsieht, etwa bei RABS-Handschuhen, und als zusätzliche risikomindernde Maßnahme nach der manuellen Montage sterilisierter Teile. Die Biodekontamination von Isolatoren muss automatisiert sein; eine manuelle ist bei RABS nur zulässig, wenn sie reproduzierbar ist, alle Oberflächen erfasst, validiert und überwacht wird. Rückstände von Reinigungsmitteln und Sporiziden müssen mit validierten Verfahren entfernt werden, und in Isolatoren muss der Sporizid-Rückstand am Ende des Zyklus unter dem Niveau bleiben, das das Produkt schädigen könnte.

Zur Luftgeschwindigkeit: Ein Wert außerhalb des Bereichs 0,36-0,54 m/s ist akzeptabel, wenn er in der CCS wissenschaftlich begründet und die unidirektionale Luftströmung nachgewiesen ist: Die Strömungsvisualisierungsstudien müssen mit den Geschwindigkeitsmessungen korrelieren und den First-Air-Schutz der kritischen Operationen belegen, mit derselben Logik für eine abweichende Geschwindigkeit beim Umgang mit Pulvern. Bei der Klassifizierung müssen alle Ausrüstungen des Bereichs installiert sein; die im Dauerbetrieb laufenden müssen eingeschaltet sein, die bei Nichtgebrauch abgeschalteten bleiben bei der Qualifizierung im Ruhezustand ausgeschaltet.

Versorgungssysteme: WFI bei niedriger Temperatur und Probenahme an der Ringleitung

WFI-Ringleitungen unter 70 °C, bis hin zu Raumtemperatur oder Kaltbetrieb, können für den Prozess notwendig sein und sind zulässig, aber der Preis dafür ist ein deutlich strengeres Sanitisierungs- und Monitoringregime, begründet und validiert, ohne jede Ausnahme von den Anforderungen an Design, Bau und Instandhaltung des Systems. Zur Probenahme ist die Antwort operativ: Der Plan muss alle Entnahmestellen und Auslässe abdecken, mit mindestens einer repräsentativen chemischen und mikrobiologischen Probe je Arbeitstag von einer risikobasiert ausgewählten Entnahmestelle der Produktion. Das Online-Monitoring von TOC und Leitfähigkeit allein reicht nicht aus: Der Rücklauf der Ringleitung muss in das Offline-Monitoring einbezogen werden.

Personal: Gowning-Qualifizierung, Disqualifizierung und Requalifizierung

Die initiale Gowning-Qualifizierung erfordert eine dokumentierte visuelle Beurteilung und eine mikrobiologische Beurteilung nach dem Einkleiden an den kritischen Stellen, wiederholt über eine ausreichende Zahl von Durchgängen, um Konsistenz nachzuweisen; die Requalifizierung erfordert mindestens eine mikrobiologische Beurteilung. Wer nicht besteht, wird auf die Grundursache hin untersucht und wiederholt, bis die Kriterien erfüllt sind, mit einer risikobasiert festgelegten Obergrenze für die Versuche. Nur gowning-qualifiziertes Personal nimmt an APS teil, und unbeaufsichtigter Zutritt zu Klasse A/B kommt erst nach einem bestandenen APS. Das PI 058-1 listet auch die Auslöser für eine Disqualifizierung auf: unzureichende Hygiene, ungünstige Monitoring-Trends, fehlgeschlagener APS, nicht konforme aseptische oder Reinraumpraktiken, abgelaufene Qualifizierung oder längere Abwesenheit. Es braucht ein dokumentiertes Verfahren einschließlich des Entzugs der Zutrittsberechtigung; die Requalifizierung ist risikobasiert und kann Nachschulung, erneute Gowning-Qualifizierung und APS umfassen.

Produktion: PUPSIT, Gefriertrockner, Single-Use-Systeme und CCIT

Zwei kurze Antworten aus Kapitel 8 sind eine sofortige Überprüfung wert. Ein Einwaageraum in Klasse D mit Laminar-Flow ist nicht akzeptabel: Probenahme und Einwaage für die aseptische Herstellung finden mindestens in Klasse C statt, und in Klasse A mit angemessener Hintergrundumgebung, wenn keine Sterilfiltration folgt. Und alle Eingriffe während der aseptischen Herstellung, inhärente wie korrektive, müssen im Batch Record mit Tätigkeit, Uhrzeit, Dauer und Operatoren dokumentiert werden, um nachzuweisen, dass sie nicht häufiger vorkommen als im APS simuliert, und um die entnommenen Einheiten abzugleichen. Zum PUPSIT fügt das Dokument einen Satz hinzu, der als Warnung wirkt: Die Risikobewertung darf nicht dazu benutzt werden, den Test auf unangemessene Weise zu umgehen. Für vorgeschaltete Sterilfilter, etwa Bioburden-Kontrollfilter, ist der Integritätstest dagegen risikobasiert und wird in der CCS festgelegt. Zu den Gefriertrocknern ist, über die manuelle Beladung hinaus, ausdrücklich festgehalten, dass feuchte Hitze die bevorzugte Methode ist, wo immer möglich. Bei Single-Use-Systemen muss die Lieferantenqualifizierung den Lieferanten, seine Produktionsstandorte und kritische Unterauftragnehmer wie Sterilisationsdienstleister abdecken, mit einem Quality Agreement, und sie muss vor der Verwendung abgeschlossen und dokumentiert sein, nicht erst beim Wareneingang. Die Wareneingangsprüfung umfasst eine erste Kontrolle von Dokumenten, Umverpackung und Etiketten sowie eine anschließende dokumentierte, gründliche Sichtprüfung von Zeichnungen, Gamma-Indikatoren, Schweißnähten, Konnektoren, Kratzern und Partikeln, mit einem Pressure Hold Test, wo praktikabel und in der CCS vorgesehen. Für Extractables und Leachables können Lieferantendaten verwendet werden, wenn sie die tatsächlichen oder Worst-Case-Bedingungen repräsentieren; die Leachables-Studie darf nur entfallen, wenn kein Risiko für den Patienten erkennbar ist und die Entscheidung begründet und mit der Zulassung abgestimmt ist.

Zum CCIT betrifft die konkreteste Antwort flexible Infusionsbeutel unter 100 mL mit nicht verschweißten Verschlüssen: Da der Beutelkörper durch Verschweißen geformt wird, fallen sie unter die 100-%-Integritätsprüfung des Absatzes 8.22. Für die übrigen Verschlusssysteme nutzt der Test validierte Methoden an einer repräsentativen Stichprobe, in der Regel je Charge; die Häufigkeit kann auf Basis der CCS reduziert werden, aber nicht nach einer Änderung in der Lieferkette der Verschlüsse und nicht bei unter Vakuum verschlossenen Vials. Bei geschlossenen Systemen sind nicht aseptische Verbindungen zulässig, wenn ein validiertes SIP folgt; intrinsisch sterile Konnektoren und Schlauchverschweißungen sind akzeptabel, wenn sie validiert und durch den APS abgedeckt sind. Das Öffnen eines geschlossenen Systems beendet dessen geschlossenen Status: Der Eingriff muss in einem angemessen klassifizierten Bereich erfolgen, mindestens Klasse C für die Endsterilisation und Klasse A für die aseptische Herstellung, andernfalls muss das System gereinigt, desinfiziert und, bei aseptischen Prozessen, resterilisiert werden. Bei Autoklaven muss jedes Beladungsmuster initial validiert werden, mit einer repräsentativen Worst-Case-Beladung, die mindestens jährlich revalidiert wird, und den übrigen in Intervallen, die in der CCS begründet sind.

Monitoring und APS: die Antworten, die die Debatten beenden

Für Sedimentationsplatten, die weniger als vier Stunden exponiert werden, gelten die Grenzwerte der Tabelle 6 je Platte, ohne strengere Grenzwerte; die Exposition darf nicht verkürzt werden, um Positivbefunde zu vermeiden, die Summe der Platten an derselben Position muss den für vier Stunden erwarteten Grenzwert einhalten, und in Klasse A/B bleiben die Platten für die gesamte Dauer der Operationen exponiert, einschließlich Set-up. Für die Warngrenzen schreibt der Annex 1 keine statistische Methode vor: Der Hersteller legt sie fest und dokumentiert sie im Qualitätssystem, ausgehend, wenn nötig, von den Daten der Reinraumqualifizierung, und bewertet die Grenzwerte neu, wenn sich Monitoringdaten und Trends ansammeln. Isolate müssen in Klasse A und B immer identifiziert werden, in C und D bei Überschreitung der Aktionsgrenzen; Schnellmethoden, die den Organismus nicht identifizieren, können nur als Warnsystem neben den traditionellen Methoden dienen, und das Ersetzen des mikrobiologischen Monitorings erfordert nachgewiesene Gleichwertigkeit, Wiederfindungsstudien und Eignung für die Hausisolate.

Zum APS ist das PI 058-1 der vollständigste Text, den eine Behörde bislang veröffentlicht hat. Flüssigabfüllung und Gefriertrocknung sind getrennte Prozesse, jeder mit seinen eigenen drei initialen Läufen; mehrere Gefriertrockner können nicht per Bracketing zusammengefasst werden, jeder Gefriertrockner und sein Transferweg müssen abgedeckt sein, während Bracketing über Linien hinweg nachgewiesene Gleichwertigkeit (Glasbehältnisse, Stopfen) und die Abdeckung aller Linien und Worst-Case-Wege mindestens alle sechs Monate erfordert. Der initiale APS deckt die maximale Abfülldauer ab, längere Stillstände eingeschlossen; die folgenden decken risikobasiert die gesamte Abfülldauer in definierten Intervallen ab, alle Schichten über ihre gesamte Dauer, mit Holding Times, Worst-Case-Manipulationen und Schichtwechseln. Selten genutzte Linien folgen denselben Regeln, zuzüglich eines APS vor einer längeren Stilllegung; verfällt das Routineprogramm, wird die Erstvalidierung wiederholt. Ein anaerober APS ist periodisch fällig, wenn der Prozess unter anaeroben Bedingungen läuft oder wenn das anaerobe Monitoring Kontamination feststellt. Nach einem fehlgeschlagenen APS dürfen die betroffenen Chargen nur zertifiziert werden, wenn der APS bestanden wurde und alle Abweichungen abgeschlossen sind; Alternativen zu drei aufeinanderfolgenden Läufen erfordern Daten, die eine gleichwertige oder höhere Sicherheit belegen. Die simulierten Eingriffe müssen die Zahlen der Routineproduktion widerspiegeln und auch die nicht standardmäßigen abdecken, und die jährliche Requalifizierung der Operatoren muss jede Art von Eingriff abdecken, zu der der Operator berechtigt ist. Der Growth Promotion Test ist, wo möglich, in den tatsächlichen APS-Behältnissen durchzuführen, mit Hausisolaten und einem Inokulum von etwa 100 CFU oder weniger; die Inspektion der abgefüllten Einheiten kann qualifiziertem Produktionspersonal übertragen werden, mit getrennten Verantwortlichkeiten und Überwachung durch QA/QC.

Qualitätskontrolle: Bioburden je Charge und ISO 13408-2

Für aseptisch hergestellte und endsterilisierte Produkte muss der Bioburden an jeder Charge unmittelbar vor dem finalen Sterilfilter oder der Endsterilisation geprüft werden; wo Overkill-Parameter verwendet werden, erfolgt das Monitoring in festgelegten Intervallen, und die parametrische Freigabe bleibt durch Punkt 10.4 geregelt. ISO 13408-2 hat keinen Vorrang vor dem Annex 1: Die Bioburden-Häufigkeit kann nicht allein auf einem aus der ISO abgeleiteten Risikoansatz festgelegt werden. Für die Sterilitätsprüfung schließlich bedeuten „verschiedene Gefriertrocknungsbeladungen“ jeden Zyklus jedes Gefriertrockners.

GuideGxP-Empfehlung

Lesen Sie das PI 058-1 nicht als Zusammenfassung des Annex 1: Nutzen Sie es als Gap-Analyse-Raster gegen die Dokumente, die Sie bereits haben. Legen Sie CCS, APS-Programm, VHP-Rationale, PUPSIT-Rationale, die Lieferantenqualifizierungsakte der SUS und den WFI-Probenahmeplan auf den Tisch und vergleichen Sie jede Position der Tabelle mit dem, was dort steht. Wo Sie abweichen, braucht es ein dokumentiertes Rationale in der CCS, nicht Schweigen. Prioritäten: VHP, das als Sterilisation präsentiert wird, die APS-Häufigkeit auf selten genutzten Linien und bei Isolatoren, die vor der Verwendung abgeschlossene SUS-Lieferantenqualifizierung und die WFI-Ringleitungen unter 70 °C. Prüfen Sie auch, ob Ihre CCS zu den ≥5-µm-Grenzwerten und zur Luftgeschwindigkeit ausdrücklich Position bezieht: Das sind die beiden Fragen, die ein auf diesen Text geschulter Inspektor zuerst stellen wird.

Um Absatz für Absatz am Annex 1 mit demselben operativen Ansatz zu arbeiten, deckt der GuideGxP-Leitfaden EU GMP Annex 1 (2022): die vollständige Landkarte alle Kapitel mit audit-ready Checklisten und Toolkits ab, während der Leitfaden Aseptic Process Simulation (Media Fill) ins Detail von Design, Bracketing und Fehlermanagement des APS geht.

Zum Weiterlesen

• Contamination Control Strategy (CCS): der Annex-1-Leitfaden
• Media Fill Bracketing Approach: Strategie und Beispiele
• Media Fill Failure: Ursachenanalyse und CAPA-Maßnahmen
• Desinfektionsmittelvalidierung im Reinraum: Annex-1-Leitfaden
• PIC/S GMP Annex 1 vs. EU-Annex 1: die Unterschiede

Offizielle Quellen

• PIC/S PI 058-1: Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022)
• PIC/S News: Adoption and Entry into force of PIC/S Recommendation (PI 058-1), 28. Oktober 2026
• PIC/S News: PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group on Revised Annex 1, 23. Januar 2024
• Swissmedic: Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1), 31. Oktober 2023
• Europäische Kommission: EudraLex Volume 4 – Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products