ICH M4Q(R2) ist die erste substanzielle Revision des Qualitätsmoduls des Common Technical Document (CTD) seit mehr als zwanzig Jahren: Sie verändert das Format, auf dem die Zulassungsdossiers aller Humanarzneimittel aufgebaut sind. Der Entwurf, Mitte 2025 auf Step 2b des ICH-Prozesses veröffentlicht und nach der öffentlichen Konsultation nun in der Finalisierung, gestaltet Modul 2.3 und Modul 3 grundlegend um, verlagert die für die regulatorische Bewertung herangezogenen Informationen und integriert die Konzepte, die die ICH-Leitlinien Q8 bis Q14 in den letzten zwei Jahrzehnten eingeführt haben. In diesem Leitfaden sehen wir, was sich wirklich ändert, wo die Revision steht und wie sich QA und Regulatory Affairs vorbereiten können, ohne bis zur letzten Minute zu warten.
ICH M4Q(R2): Warum sich das CTD-Qualitätsmodul nach zwanzig Jahren ändert
Das Format M4Q(R1) wurde 2003 implementiert und seitdem nicht substanziell überarbeitet. In der Zwischenzeit hat sich der ICH-Rahmen radikal verändert: Q8 führte Quality by Design und den Design Space ein, Q9 das Qualitätsrisikomanagement, Q10 das pharmazeutische Qualitätssystem, Q12 das Lifecycle-Management mit den Established Conditions, Q13 die kontinuierliche Herstellung und Q14 den Lebenszyklus analytischer Verfahren. Keines dieser Konzepte findet in der aktuellen Dossierstruktur einen natürlichen Platz.
Hinzu kommen zwei weitere Treiber: immer komplexere Produkttypen (Biologika, Mehrkomponentenprodukte, Arzneimittel-Produkt-Kombinationen mit Medizinprodukten, ATMP) und die Digitalisierung der Einreichungen, die strukturierte, maschinenlesbare Daten statt monolithischer Dokumente verlangt. Das erklärte Ziel der Revision ist daher dreifach: die Effizienz von Zulassung und Lifecycle-Management verbessern, die Digitalisierung erleichtern und die Kompatibilität mit den neueren ICH-Leitlinien sowie mit neuen Produkttypen und Technologien sicherstellen.
Wo die Revision steht: Daten und nächste Schritte
Für die Planung lohnt es sich, die bereits bekannten Meilensteine festzuhalten:
- Der Leitlinienentwurf hat Step 2b des ICH-Prozesses erreicht; das Dokument ist auf den 14. Mai 2025 datiert.
- Die EMA hat den Entwurf am 25. Juni 2025 zur Konsultation veröffentlicht; Kommentare wurden bis zum 24. Oktober 2025 gesammelt.
- Im Februar 2026 hat die EMA die Übersicht der von den europäischen Stakeholdern eingegangenen Kommentare veröffentlicht.
- Die Verabschiedung auf Step 4 wird nach Auswertung der Kommentare erwartet; ein offizielles Datum gibt es noch nicht, und bis zur Verabschiedung und der anschließenden regionalen Implementierung bleibt M4Q(R1) die operative Referenz.
ICH-Revisionen bewegen sich in langen Etappen – wer sie erst bei Step 4 entdeckt, läuft hinterher. Mit The Pragmatic GMP, dem kostenlosen wöchentlichen Newsletter von GuideGxP, verfolgen Sie die Entwicklung von M4Q(R2) und anderer regulatorischer Neuerungen mit Updates, die bereits in operative Maßnahmen übersetzt sind: Abonnieren Sie ihn und seien Sie auf die nächste Frist vorbereitet.
Modul 2.3: vom Summary zum Ort der Bewertung
Die radikalste Änderung betrifft die Rolle von Modul 2.3. Heute ist das Quality Overall Summary eine Zusammenfassung dessen, was in Modul 3 steht; im M4Q(R2)-Entwurf wandern die Informationen, die die Grundlage der regulatorischen Bewertung bilden, in Modul 2.3, während Modul 3 zu einem Archiv unterstützender technischer Daten wird. Das neue Modul 2.3 gliedert sich in sechs Abschnitte:
- 2.3.1 General Information – allgemeine Informationen zu Wirkstoff und Produkt;
- 2.3.2 Overall Development and Overall Control Strategy – QTPP, kritische Qualitätsattribute und die übergeordnete Kontrollstrategie;
- 2.3.3 Core Quality Information (CQI) – das Herzstück des Dossiers: alle Informationen, die gemäß den regionalen Anforderungen an Änderungen nach der Zulassung dem Lifecycle-Management unterliegen;
- 2.3.4 Development Summary and Justification – Entwicklungszusammenfassungen und Begründungen;
- 2.3.5 Product Lifecycle Management – Established Conditions, PACMP und Lifecycle-Dokumentation im Einklang mit ICH Q12;
- 2.3.6 Product Quality Benefit Risk – die Nutzen-Risiko-Bewertung aus Qualitätssicht.
Die zentrale Unterscheidung verläuft zwischen der CQI, die den Umfang der regulatorischen Verpflichtung des Zulassungsinhabers explizit definiert, und den unterstützenden Informationen (Abschnitte 2.3.1, 2.3.2, 2.3.4, 2.3.5, 2.3.6 und Modul 3), die in Post-Marketing-Einreichungen geändert oder ergänzt werden können. Für alle, die Variations managen, ist das eine deutlich klarere Landkarte dessen, was eine Anzeige erfordert und was nicht.
Modul 3: technisches Datenarchiv, gegliedert nach Materialien
Auch Modul 3 wird neu organisiert: Statt der klassischen Aufteilung in die Abschnitte S (Wirkstoff) und P (Produkt) werden die Informationen nach Materialkategorien gruppiert, jede mit den Standard-Unterabschnitten Description, Manufacture, Control und Storage. Zu den Kategorien gehören Wirkstoff, Wirkstoff-Zwischenprodukte, Rohstoffe, Ausgangsmaterialien, Hilfsstoffe, Referenzstandards, Verunreinigungen, Fertigprodukt, Produkt-Zwischenprodukte, verpacktes Arzneimittel, pharmazeutisches Produkt und Medizinprodukte in Kombinationen; analytische Verfahren und Herstellungsstätten erhalten eigene Abschnitte.
| Aspekt | Aktuelles CTD – M4Q(R1) | M4Q(R2)-Entwurf |
|---|---|---|
| Ort der bewertungsrelevanten Daten | Modul 3 | Modul 2.3 |
| Rolle von Modul 2.3 | Zusammenfassung (QOS) | Core Quality Information, Kontrollstrategie und Lifecycle |
| Aufbau von Modul 3 | Abschnitte S und P | Materialkategorien mit DMCS-Unterabschnitten |
| Lifecycle-Management | Nicht im Format verankert | Established Conditions, PACMP und PLCM (ICH Q12) |
| Datenformat | Narrative Dokumente | Strukturierte Granularität, ausgerichtet auf eCTD 4.0 |
Was das für QA und Regulatory Affairs bedeutet
Die operativen Folgen reichen über das Regulatory-Team hinaus, das das Dossier zusammenstellt:
- Change Management: Mit Established Conditions und PLCM als organischem Teil des Dossiers muss das interne Change Control explizit auf die EC gemappt werden, wie es ICH Q12 bereits vorsieht.
- Einstufung von Variations: Die Unterscheidung zwischen CQI und unterstützenden Informationen zieht die Grenze neu zwischen dem, was eine Variation erfordert, und dem, was der Zulassungsinhaber im eigenen Qualitätssystem managt.
- Strukturiertes Authoring: Die Granularität des neuen Formats ist auf digitale Einreichungen und maschinenlesbare Daten ausgelegt, im Einklang mit eCTD 4.0 und Initiativen wie der Structured Product Quality Submission der EMA: Monolithische Word-Dokumente sind ein Auslaufmodell.
- Breiter Anwendungsbereich: Die Leitlinie gilt für alle zulassungspflichtigen Humanarzneimittel, einschließlich Biologika, komplexer Produkte, Kombinationen mit Medizinprodukten und ATMP.
- Unveränderte Erwartungen: Es ändert sich, wo und wie die Information präsentiert wird – nicht das Niveau der wissenschaftlichen Evidenz, das die Assessoren verlangen.
GuideGxP-Empfehlung
Es ist weder nötig noch sinnvoll, Dossiers heute neu zu schreiben: Der Entwurf kann sich vor Step 4 noch ändern. Sinnvoll ist es dagegen, diese Zeit für drei Aktivitäten mit geringem Aufwand und hohem Ertrag zu nutzen. Erstens: Inventarisieren Sie ein repräsentatives Dossier und versuchen Sie, dessen Inhalte danach zu klassifizieren, was Core Quality Information und was unterstützende Information wäre – die Grauzonen treten sofort zutage. Zweitens: Prüfen Sie, wie weit Ihr Change Control bereits im Sinne von Q12 auf Established Conditions gemappt ist, denn M4Q(R2) wird diese Verbindung strukturell machen. Drittens: Bewerten Sie den Stand Ihres Authorings, denn der Übergang zu strukturierten, wiederverwendbaren Inhalten erfordert Werkzeuge und Gewohnheiten, die sich kurz vor der Frist nicht improvisieren lassen.
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