Die ICH M7-Klassifizierung in fünf Klassen ist der erste — und heikelste — Schritt jeder Bewertung mutagener Verunreinigungen. Die zugewiesene Klasse entscheidet über alles Weitere: ob ein stoffspezifischer Grenzwert nötig ist, ob der TTC-Schwellenwert genügt, ob sich ein Ames-Test lohnt oder ob die Verunreinigung als gewöhnliche Verunreinigung nach ICH Q3A/Q3B behandelt werden kann. Die aktuelle Fassung der Leitlinie, ICH M7(R2), wurde im April 2023 verabschiedet und fasst das Bewertungskonzept und die zulässigen Aufnahmemengen für Verbindungen mit Kanzerogenitätsdaten in einem einzigen Text zusammen. In diesem Artikel finden Sie die fünf Klassen mit der offiziellen Tabelle, die geltenden Grenzwerte und die Fehler, die Inspektoren am häufigsten beanstanden.
ICH M7-Klassifizierung: wozu sie dient und wann sie gilt
ICH M7 gilt für DNA-reaktive (mutagene) Verunreinigungen in neuen Arzneimitteln und, in definierten Fällen, für bereits zugelassene Produkte — etwa nach Syntheseänderungen, die neue Verunreinigungen einführen oder die Gehalte bestehender erhöhen. Ziel ist nicht, jedes theoretische Risiko zu beseitigen, sondern das potenzielle kanzerogene Risiko auf ein vernachlässigbares Niveau zu begrenzen (etwa ein zusätzlicher Fall pro 100.000 bei lebenslanger Exposition). Der logische Ablauf ist immer derselbe: tatsächliche und potenzielle Verunreinigungen identifizieren (Rohstoffe, Zwischenprodukte, Reagenzien, Abbauprodukte), ihr mutagenes Potenzial anhand von Literaturdaten und (Q)SAR bewerten, die Klasse zuweisen und daraus Grenzwert und Kontrollstrategie ableiten. Ohne dokumentierte Klassifizierung ist jeder im Dossier deklarierte Grenzwert nicht verteidigbar.
Die 5 Klassen der Tabelle 1 von ICH M7
Tabelle 1 der Leitlinie definiert die Klassen anhand zweier Evidenzarten: Mutagenität (typischerweise aus dem Ames-Test) und Kanzerogenität (Nagerstudien). Hier das vollständige Schema:
| Klasse | Definition | Kontrollmaßnahme |
|---|---|---|
| 1 | Bekannte mutagene Kanzerogene | Kontrolle auf oder unter einem stoffspezifischen Grenzwert, berechnet aus den Kanzerogenitätsdaten |
| 2 | Bekannte Mutagene (Ames-positiv) mit unbekanntem kanzerogenem Potenzial | Kontrolle innerhalb der TTC-basierten zulässigen Aufnahmemengen |
| 3 | Alarmierende Struktur ohne Bezug zum Wirkstoff; keine Mutagenitätsdaten | Kontrolle innerhalb des TTC oder Ames-Test: negativ wird Klasse 5, positiv Klasse 2 |
| 4 | Alarmierende Struktur, derselbe Alert auch im Wirkstoff oder in verwandten Verbindungen (z. B. Zwischenprodukten), die getestet und nicht mutagen sind | Als nicht mutagene Verunreinigung behandeln |
| 5 | Keine Strukturalerts oder Alert mit ausreichenden Daten zum Ausschluss von Mutagenität/Kanzerogenität | Als nicht mutagene Verunreinigung behandeln |
Die Klassen 4 und 5 verlassen damit den M7-Geltungsbereich und fallen unter die gewöhnlichen Qualifizierungsschwellen von ICH Q3A/Q3B; die Klassen 1, 2 und 3 erfordern spezifische Grenzwerte und eine eigene Kontrollstrategie.
ICH-Leitlinien, Nitrosamine und Anforderungen an Grenzwerte und Kontrollen ändern sich laufend. Für ein praxisnahes wöchentliches Update zu GMP, Verunreinigungen und Audit-Readiness abonnieren Sie The Pragmatic GMP, unseren kostenlosen Newsletter: zehn Minuten Lektüre, um der nächsten Inspektion einen Schritt voraus zu sein.
Wie die Klasse zugewiesen wird: zwei komplementäre (Q)SAR-Systeme
Fehlen experimentelle Daten, stützt sich die Klassifizierung auf (Q)SAR-Systeme. ICH M7 ist eindeutig: Es müssen zwei komplementäre Methoden angewendet werden, eine expertenregelbasierte und eine statistische. Das Fehlen von Strukturalerts in beiden Systemen reicht aus, um zu schließen, dass die Verunreinigung kein mutagenes Risiko darstellt (Klasse 5) — ohne weitere Tests. Ein positives oder nicht eindeutiges Ergebnis kann durch ein Expertenreview bewertet werden, das die Gründe der endgültigen Schlussfolgerung dokumentieren muss. Im Audit sind die geprüften Punkte vorhersehbar: Version und Gültigkeit der eingesetzten Software, Umgang mit widersprüchlichen Ergebnissen der beiden Systeme, Qualifikation des Expertenreviews und Konsistenz zwischen (Q)SAR-Output und der im Dossier deklarierten Klasse.
Von der Klasse zum Grenzwert: TTC und Less-than-Lifetime
Für Verunreinigungen der Klassen 2 und 3 ist der Schwellenwert der toxikologischen Besorgnis (TTC) maßgeblich: 1,5 µg/Tag bei lebenslanger Exposition, entsprechend einem theoretischen zusätzlichen Krebsrisiko von unter 1 zu 100.000. Für kürzere Behandlungsdauern lässt ICH M7 höhere zulässige Aufnahmemengen zu (Less-than-Lifetime-Ansatz, Tabelle 2):
- Behandlung bis 1 Monat: 120 µg/Tag;
- 1 bis 12 Monate: 20 µg/Tag;
- 1 bis 10 Jahre: 10 µg/Tag;
- über 10 Jahre / lebenslang: 1,5 µg/Tag.
Stehen drei oder mehr Verunreinigungen der Klasse 2 oder 3 in der Wirkstoffspezifikation, gilt zusätzlich ein Summengrenzwert: 5 µg/Tag lebenslang, ansteigend auf 30, 60 und 120 µg/Tag bei kürzeren Dauern. Verunreinigungen der Klasse 1 sind von der Summe ausgenommen und behalten ihren stoffspezifischen Grenzwert. Vorsicht vor einem häufigen Fehler: Die Less-than-Lifetime-Grenzwerte gelten für die gesamte vorgesehene Behandlungsdauer des Produkts, nicht für die Dauer eines einzelnen Therapiezyklus.
Cohort of Concern: wenn der TTC nicht ausreicht
Drei Strukturfamilien — aflatoxinähnliche, N-Nitroso- und Alkyl-Azoxy-Verbindungen — bilden die sogenannte Cohort of Concern: hochpotente mutagene Kanzerogene, für die TTC-basierte Aufnahmemengen nicht als angemessen gelten und ein Einzelfallansatz mit typischerweise deutlich niedrigeren Grenzwerten erforderlich ist. Das ist das Terrain der Nitrosamine: Für NDMA, NDEA und die wirkstoffbezogenen Nitrosamine (NDSRI) haben EMA und FDA eigene Grenzwerte und Methoden veröffentlicht (einschließlich des Carcinogenic Potency Categorization Approach, CPCA), die das M7-Konzept ergänzen — nicht ersetzen.
Die vier Kontrolloptionen
Ist die Klasse zugewiesen und der Grenzwert festgelegt, bleibt zu entscheiden, wo die Verunreinigung kontrolliert wird. ICH M7 sieht vier Optionen vor:
- Option 1: Prüfung des Wirkstoffs in der Spezifikation, auf oder unter dem zulässigen Grenzwert;
- Option 2: Prüfung eines Rohstoffs, Ausgangsstoffs oder Zwischenprodukts oder In-Prozess-Kontrolle, am Grenzwert des Wirkstoffs;
- Option 3: Prüfung weiter vorn im Prozess mit einem Grenzwert über dem des Wirkstoffs, gerechtfertigt durch nachgewiesenes Verständnis von Fate and Purge;
- Option 4: keine analytische Prüfung, allein auf Basis des Prozessverständnisses, wenn der Purge Gehalte unter dem Grenzwert garantiert.
Die Optionen 3 und 4 sind die effizientesten, aber auch die am häufigsten hinterfragten im Assessment: Sie erfordern konservativ berechnete Purge-Faktoren und, wo angebracht, Bestätigung durch experimentelle Spike-and-Purge-Daten.
Die häufigsten Fehler in Audit und Assessment
- Klasse ohne Nachweis deklariert: kein archivierter (Q)SAR-Output oder nur ein System statt zweier komplementärer;
- Klasse 4 als Abkürzung: Der Alert der Verunreinigung ist nicht wirklich derselbe wie der des getesteten Wirkstoffs;
- Less-than-Lifetime falsch herum angewendet: Grenzwert auf den Therapiezyklus statt auf die kumulative Exposition berechnet;
- Summe der Klassen 2/3 ignoriert, wenn drei oder mehr Verunreinigungen in der Spezifikation stehen;
- Option 4 ohne dokumentiertes Purge Assessment oder mit nicht konservativen Purge-Faktoren.
GuideGxP-Empfehlung
Behandeln Sie die Klassifizierung als gelenktes Dokument, nicht als einmalige Übung: Archivieren Sie für jede Verunreinigung (Q)SAR-Output, Expertenreview, Klasse, Grenzwert und Kontrolloption in einem einzigen lebenden Dokument und bewerten Sie es bei jeder Syntheseänderung, jedem neuen Lieferanten und jeder Aktualisierung der Cohort-of-Concern-Listen neu. Ein nachvollziehbares M7-Assessment verteidigt sich von selbst — im Audit wie im regulatorischen Assessment.
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