ICH Q1 y estudios de estabilidad: para quien trabaja en QA, QC o asuntos regulatorios, los estudios de estabilidad son uno de los pilares de todo dossier de registro y de todo sistema de calidad farmacéutico. La guía ICH Q1A(R2) define desde hace más de veinte años las condiciones de almacenamiento, el número de lotes y los datos mínimos exigidos para asignar la vida útil y el periodo de reanálisis; hoy, sin embargo, toda la serie Q1 está en plena revisión, con un nuevo ICH Q1 unificado que alcanzó el Step 2 en abril de 2025 y cuya adopción en el Step 4 se espera para noviembre de 2026. En este artículo vemos qué exigen las reglas actuales, cómo diseñar un estudio conforme y qué esperar de la revisión.
Estudios de estabilidad según ICH: para qué sirven y qué exige el Q1A(R2)
El objetivo de los estudios de estabilidad es demostrar, con datos experimentales, cómo varía en el tiempo la calidad de un principio activo o de un producto terminado bajo la influencia de la temperatura, la humedad y la luz, para establecer un periodo de reanálisis o una vida útil y las condiciones de conservación del etiquetado. ICH Q1A(R2) es el texto de referencia para nuevos principios activos y productos, y fija los requisitos mínimos para el registro:
- Al menos tres lotes primarios tanto para el principio activo como para el producto terminado; para el producto, al menos dos deben ser de escala piloto y el tercero puede ser menor si se justifica.
- Al menos 12 meses de datos a largo plazo y 6 meses de datos acelerados disponibles en el momento de la presentación.
- Frecuencia de análisis: cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo y después anualmente durante toda la vida útil propuesta.
- El programa se completa con la fotoestabilidad según ICH Q1B y, cuando aplique, con diseños reducidos de bracketing y matrixing según ICH Q1D y con la evaluación estadística de los datos según ICH Q1E.
Condiciones de almacenamiento: largo plazo, intermedia y acelerada
El núcleo operativo del Q1A(R2) es la tabla de condiciones de almacenamiento. Para el caso general, las cámaras climáticas deben calificarse y monitorizarse en estos puntos de consigna:
| Estudio | Condición | Datos mínimos en la presentación |
|---|---|---|
| Largo plazo (caso general) | 25 °C ± 2 °C / 60% HR ± 5% o 30 °C ± 2 °C / 65% HR ± 5% | 12 meses |
| Intermedia | 30 °C ± 2 °C / 65% HR ± 5% | 6 meses (si la activa un cambio significativo en acelerada) |
| Acelerada | 40 °C ± 2 °C / 75% HR ± 5% | 6 meses |
| Productos refrigerados — largo plazo | 5 °C ± 3 °C | 12 meses |
| Productos refrigerados — acelerada | 25 °C ± 2 °C / 60% HR ± 5% | 6 meses |
| Productos congelados — largo plazo | −20 °C ± 5 °C | 12 meses |
Para envases semipermeables (p. ej., bolsas y frascos de LDPE) aplican condiciones de baja humedad: largo plazo a 25 °C / 40% HR (o 30 °C / 35% HR) y acelerada a 40 °C con no más del 25% HR, porque el riesgo dominante es la pérdida de agua y no la absorción de humedad.
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Cambio significativo: cuando el estudio acelerado "falla"
Un punto que los inspectores verifican a menudo es la correcta gestión del cambio significativo (significant change). Para el producto terminado significa: una variación del 5% en la valoración respecto al valor inicial; un producto de degradación por encima de su criterio de aceptación; el incumplimiento de los criterios de aspecto, atributos físicos o ensayos de funcionalidad; o el incumplimiento de los límites de pH o de disolución. Para el principio activo, es cambio significativo cualquier resultado fuera de especificación. Si el cambio significativo aparece dentro de los 6 meses en condición acelerada, debe activarse la condición intermedia a 30 °C / 65% HR, con al menos 6 meses de datos de un protocolo de 12 meses en el momento de la presentación. Para los envases semipermeables se añade un criterio específico: una pérdida de agua del 5% tras 3 meses a 40 °C / ≤25% HR.
Las consecuencias prácticas son relevantes: el cambio significativo condiciona la extrapolación de la vida útil (ICH Q1E), la redacción de las condiciones de conservación en el etiquetado y la solidez del racional con el que la QP y asuntos regulatorios defienden el periodo de reanálisis en auditorías y variaciones.
El nuevo ICH Q1: una sola guía en lugar de seis
La novedad más importante que vigilar hoy es la revisión de la serie. El borrador del nuevo ICH Q1 "Stability Testing of Drug Substances and Drug Products", publicado en Step 2 el 11 de abril de 2025 y sometido a consulta pública por EMA y FDA hasta el verano de 2025, consolida en un único documento las actuales Q1A–Q1F y Q5C. Según el plan de trabajo oficial del Expert Working Group, la firma del Step 3 y la adopción en Step 4 se esperan para noviembre de 2026, con material de formación previsto para 2027. Los principales cambios del borrador:
- Ámbito ampliado: una única guía cubrirá también productos biológicos y vacunas (hoy en Q5C) e incluirá consideraciones para ATMP y productos de combinación.
- Enfoque basado en riesgos y en el ciclo de vida: integración de los principios de ICH Q8–Q11, Q12 y Q14, con una estrategia de estabilidad gestionada a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, no solo en el registro.
- Cobertura de todas las zonas climáticas, para una alineación realmente global de los programas de estabilidad.
- Nuevos contenidos sobre estabilidad en uso y estándares de referencia.
Hasta la adopción y la implementación regional siguen siendo vinculantes los textos actuales: lo correcto ahora es mapear el propio programa de estabilidad frente al borrador e identificar los gaps, no anticipar unilateralmente requisitos que aún no están en vigor.
Recomendación GuideGxP
Tres acciones concretas para estar listos ante auditorías en materia de estabilidad: (1) verifique que protocolos e informes citen correctamente las condiciones, tolerancias y criterios de cambio significativo del Q1A(R2), incluidas las condiciones específicas para refrigerados, congelados y envases semipermeables; (2) revise la calificación y el monitoreo continuo de las cámaras climáticas, con una gestión documentada de las excursiones; (3) inicie un análisis de gaps frente al borrador del nuevo ICH Q1, asignando responsables y plazos antes de la adopción esperada en noviembre de 2026.
Para trabajar de forma estructurada la serie ICH Q, la guía de GuideGxP Quality Guidelines ICH Q: qué es realmente aplicable y la preparación para el nuevo Q1 analiza frase por frase qué es realmente aplicable de las Quality Guidelines e incluye una sección dedicada a la preparación para el nuevo Q1, con checklists operativas listas para usar.
